力清之(匹伐他汀钙片)2mg*7片

【药品名称】
通用名称：匹伐他汀钙片
商品名称：力清之 Livalo Kowa
英文名称：Pitavastatin Calcium Tablets
汉语拼音：Pifatatinggai Pian
【成份】
本品活性成份为匹伐他汀钙。 化学名称：( )-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙 化学结构式： 分子式：C50H46CaF2N2O8 分子量：880.98
【性状】
本品为淡粉色薄膜衣片，除去薄膜衣片后显橙色。
【适应症】
高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。
注意事项：
用前必须进行充分检查，确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本制剂。
因为对于家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验，所以在治疗上只有判定为不得不使用的情况，才考虑作为 LDL-血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本制剂。

【规格】
2mg
【用法用量】
通常，成人一日 1 次，晚饭后口服匹伐他汀钙 1-2 mg。
按照年龄和治疗反应适宜增减剂量，在 LDL 胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为 4 mg。

注意事项:
1.肝病患者给药时，初始给药量为每日 1 mg，最大给药量为每日 2 mg。（参照[慎重给药][药代动力学]项）
2.由于随着本质剂给药量（血药浓度的）的增加，会有横纹肌溶解症有关的不良事件的发生，所以在增量至 4 mg 时，要充分注意 CK（CPK）升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状。[国外临床试验中 8 mg 以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止
3.中度和重度肾功能不全（分别是肾小球滤过虑30~59/min/1.73m2和15~29ml/min/1.73m2不接受血液透析的）以及接受血液透析的终末期肾脏疾病的患者给药时，初始给药量为一日一次，每日1ml，最大给药量为一日一次，每次2mg

【不良反应】
本要在日本批准上市前进行的临床试验，886人中有197人（22.2％）出现不良反应。自觉和他觉症状共有50人（5.6％），主要有腹痛、药疹、倦殆感、麻木、瘙痒等症状。与临床检查值相关的异常有167人（18.8％），主要是γ-GTP上升、CK(CPK)上升、血清ALT(GPT)上升、血清AST(GOT)上升等。上市后的安全性监测中19.921例安全性解析对象中有1082例（5.4％）出现了不良反应
（在审查结束时）在中国实施的进口临床试验中，在服用匹伐他汀的227例患者中，有23例（10.1％）出现了不良反应。其中主要表现为胃肠功能障碍，2mg剂量组出现胃肠功能障碍的发生率为6.3％，0.9％的病人在使用中肝脏转氨酶升高超过3倍以上，在4mg组有1例（1/109）出现CK大于10倍的升高。
严重的不良反应
（1）横纹肌溶解症（发生率不明）：易引起肌肉痛、乏力、检查发现CK(CPK)上升，血和尿中的肌红蛋白上升等为特征的横纹肌溶解症，并伴随有急性肾功能损害，因此，在出现上述这些症状时，立即停止了给药。
（2）肌病（发生率不明）：由于会引起肌病，因此，当出现全身的肌肉痛、肌肉压痛以及显著的CK(CPK)上升时，停止了给药。
（3）肝功能障碍，黄疸（不到0.1％）：可能会出现伴随AST(GOT)、ALT(GPT)显著上升的肝功能损害、黄疸，因此需进行定期的肝功能检查，发现异常时立即停止给药。进行妥善处理
（4）血小板减少（发生率不明）：可能出现血小板减少，所以应注意进行血液检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理
（5）间质性肺炎（发生率不明）：可能出现间质性肺炎，所以即使长期给药，如发现有发热，咳嗽，呼吸困难和胸部X光异常等情况出现时，也应立即停止给药，并通过给予皮质类固醇药物等进行妥善处理。
【禁忌】
1.下列患者禁止给药：
对本制剂成分有既往过敏史的患者
重症肝病患者或胆道闭塞的患者[这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高，并有使肝功能进一步退化的可能]（参照[药代动力学]项）
正服用环孢菌素的患者[可能导致血药浓度升高、不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应]（参照[药物相互作用][药代动力学]项）
2.以上患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药：
肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不舍弃用药的情况。[易引起横纹肌溶解症。]（参照[药物相互作用]）

【注意事项】

1. 慎重给药（以下患者需慎重给药）
肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本药物主要分布和作用与肝脏, 有使肝功能进一步恶化的可能。另外, 对酒精中毒者, 有易出现横纹肌溶解症的报告。）

肾病患者或有既往史的患者。（横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者，另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化。）

正在服用贝特类药物（苯扎贝特等）、烟酸的患者[易出现横纹肌溶解症]（参照[药物相互作用]项）。

甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者[有易出现横纹肌溶解症的报告。]

老年患者（参照[老年患者用药]）


2. 重要的基本注意事项
在使用本药的情况下以下几点要充分注意。

使用本药前，首先采用治疗高胆固醇血症的基本疗法-食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。


从服药开始到 12 周之间至少要检查肝功能 1 次，以后定期（如半年 1 次）检查。


服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。

已有报道显示HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药品）增加糖化血红蛋白和空腹血糖水平

3. 使用注意事项
交付患者本药剂时，指导患者讲 PTP 包装的药剂从 PTP 板中取出后服用。（有由于误服 PTP 板，硬角刺入食道黏膜，引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症的报告。）

4. 其他注意事项
狗的经口给药试验（3 mg/kg/日以上 3 个月、1 mg/kg/日以上 12 个月）发现有白内障的发生。但其他动物（大鼠、猴子）未见类似情况发生。


【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药。[关于妊娠中给药的安全性还未得到证实。动物实验（大鼠）的围产期和哺乳期给药试验（1 mg/kg 以上）中，雌性动物在分娩前后出现死亡。另外在兔的器官形成期给药试验（0.3 mg/kg 以上）中也发现雌性动物的死亡。给与大鼠大量的其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂时出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠 3 个月内服用了其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告。]

哺乳期禁止给药。[动物实验（大鼠）发现会向乳汁转移。]

【儿童用药】
儿童用药的安全性尚未得到证实（没有使用经验）
【老年患者用药】
一般的高龄患者都生理功能下降，如发现不良反应则应该注意减量使用[有易出现横纹肌溶解症的报告]


【临床试验】

临床疗效
以高胆固醇血症患者（包括家族性高胆固醇血症患者）为研究对象进行的临床试验（包括双盲对照试验）中，每日 1 次给药匹伐他汀钙 1-4 mg，给药 8-104 周各种临床试验共进行了 862 例的统计结果证实了其确切的血清脂质改善效果。给药 8 周时的总胆固醇降低率为 28％，LDL-胆固醇的降低率为 40％、给药前甘油三酯在 150 mg/dL 以上的患者，其甘油三酯的降低率为 26％。老年患者中总胆固醇的降低率和非老年患者相比未见差异。


以高胆固醇血症患者为研究对象进行的长期给药试验（28~52 周）中，证实了该药的持续稳定的血清脂质改善效果。以家族性高胆固醇血症患者为研究对象进行的长期给药试验（52~104 周）中，也证实了其降低总胆固醇、LDL-胆固醇的效果。

以高胆固醇血症的中国患者为研究对象，进行了随机化试验。通过应用匹伐他汀钙 2 mg 或 4 mg 进行 8 周的治疗，LDL-胆固醇的降低率分别为 32％、36％。接受匹伐他汀钙 2 mg 治疗的中国高胆固醇血症患者中有 70％ 以上、接受匹伐他汀钙 4 mg 治疗的中国高胆固醇血症患者中有约 85％ 以上 LDL-胆固醇和总胆固醇分别降低了 20％ 以上。

对老年患者血中甾体激素的影响
以年龄在 70 岁以上的高胆固醇血症患者 34 例为对象，1 日 1 次连续 8 周口服匹伐他汀钙 2 mg，未发现血中甾体激素的异常变动。


【药理毒理】
匹/伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速`酶-HMG-CoA 还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的 LDL 受体表达，使从血中到肝脏的 LDL 摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的 VLDL 减少，从而血浆中的甘油三酯下降。

1.HMG-CoA 还原酶的抑^制作用
匹伐他汀在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对 HMG-CoA 还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的 IC50值为 6.8nM （体外试验）。

2.胆固醇的合成抑制作用
匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞（HepG2）的试验中，对于胆固醇合成抑制作用呈浓度相关性（体外试验）。

另外，经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的（大鼠）。

3.降血脂作用
口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。

4.抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用
匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的 LDL 的巨噬细胞（小鼠单球由来株细胞）内胆甾醇酯的蓄积（体外试验）。另外，经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用（兔子）。

5.作用机制
LDL 受体表达的促进作用
匹伐他汀钙对于 HepG2 细胞的 LDL 受体 mRNA 的表达起促进作用，增加 LDL 的结合量，摄取量，ApoB 的分解量（体外试验）。另外，口服时，与用量正相关地促进 LDL 受体的表达（豚鼠）。

VLDL 分泌降低作用
口服匹伐他汀钙，可明显的降低 VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。


【药代动力学】


1.健康成人的/体内动态
单次口服给药的血药浓度


日本健康成年男性各 6 名`空腹单次口服匹伐他汀钙 2 mg、4 mg 时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体。2 mg 给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物药代动力学的影响为，餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现 Tmax延迟和 Cmax的下降，但餐前和餐后^给药对 AUC 无明显差异。

在对健康成年中国男性进行的 1~8 mg 用量范围的匹伐他汀钙口服给药Ⅰ期临床试验中，和日本人比较，虽血药浓度稍低，但匹伐他汀的任一用量均在给药后迅速进入血浆，达到最高血药浓度后，呈 2 相或 3 相性衰减。本试验中，未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异，也未发现饮食对药代动力学参数的影响。
重复口服给药时的血药浓度
日本 6 名健康成年男性早餐后每日一次口服匹伐他汀钙 4 mg，连续 7 日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T1/2约为 11 小时。


另外，高龄者 6 名与非高龄者 5 名每日一次连续 5 天口服匹伐他汀钙 2 mg 时，两组的药代参数无明显差异。

在外健康成年中国男性进行的 1~4 mg 用量范围的匹伐他汀钙连续 7 日口服重复给药Ⅰ期临床试验中，匹伐他汀在给药的第 2~3 天达到稳态，几乎没有蓄积性。

本试验中，未发现中国人和日本人药代动力学参数的明显差异。
与环孢素合并用药时的血药浓度


日本 6 名健康成年男性 1 日 1 次连续 6 天口服匹伐他汀钙 2 mg，第 6 天匹伐他汀钙给药前 1 小时，单次口服给药环孢素 2 mg/kg，血浆中浓度 AUC 增加到 4.6 倍，Cmax增加到 6.6 倍。
与贝特类药物合并用药时的血药浓度（非日本人数据）


24 名健康成人 1 日 1 次连续 6 天口服匹伐他汀钙 4 mg，从第 8 天开始与非诺贝特和吉非罗齐合用用药 7 天，血浆中浓度（AUC）非诺贝特增加到 1.2 倍，吉非罗齐增加到 1.4 倍。

2.肝功能障碍者的体内动态
（1）肝硬化患者（非日本人数据）

肝硬化患者 12 名和健康成人 6 名单次口服匹伐他汀钙 2 mg 时，血浆中浓度与健康成人系相比 Child-Pugh grade A 的患者其 Cman 为 1.3 倍、AUC 为 1.6 倍、Child-Pugh grade B 的患者其 Cman 为 2.7 倍、AUC 为 3.9 倍。
脂肪肝
日本肝功能障碍者（脂肪肝）6 名与肝功能正常者 6 名 1 日 1 次连续 7 天口服匹伐他汀钙 2 mg，对于药物动态的影响很小。
（2）脂肪肝
日本肝功能障碍者（脂肪肝）6名与肝功能正常者6名1日一次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对于药物动态的影响很小

3.肾功能障碍者的体内动态
日本有肾功能障碍（血肌酐为正常值上限的1.5~3倍）的高胆固醇血症患者6名与肾功能正常高胆固醇血症者6名，1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，给药第7天的血浆浓度中，肾功能障碍患者于正常肾功能患者相比Cmax为其1.7倍，AUC为其1.9倍
临床试验
（1）环孢（菌）素
对日本健康成年男性6例。1日1次，口服给药匹伐他汀钙2mg，反复给药6天，在前6天匹伐他汀钙给药前一个小时单次口服给药环孢（菌）素2ng/kg，匹伐他汀的血浆浓度Cmax增加到3.6倍，AUC增加到4.6倍

3.尿中排泄
日本健康成年男性各 6 名分别单次口服匹伐他汀钙 2 mg、4 mg，其尿中的排泄率很低，原形药物不到 0.6％，内酯体不到 1.3％，合计也不到 2％。

日本健康成年男性 6 名连续 7 天每日一次口服匹伐他汀钙 4 mg，其尿中原形药物和内酯体的排泄率从第 1 次给药到第 7 天给药没有增加，随着停止给药而迅速减少。

4.代谢
匹伐他汀钙在体内通过环化为酯体、侧链的 β 氧化、喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠、狗）。

在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8-羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物、内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。

5.药物代谢酶
匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由 CYP2C9 产生 8 位羟基体（体外试验）。

在对于 CYP 分子种类的模型基质的抑制试验中，对 CYP2C9 的基质的甲苯磺丁脲、CYP3A4 的基质的睾酮的代谢没有影响（体外试验）。

6.血浆蛋白结合率
匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，人血浆及 4％ 人血清白蛋白中为 99.5~99.6％、0.06％ 人的α1酸性糖蛋白结合率为 94.3％~94.9％ （体外试验）。

【贮藏】
遮光，密闭保存。
【包装】
PTP包装，7片/盒、10片/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
进口药品注册标准JX20100060
【批准文号】
进口药品注册证号：H20140417、H20140937
【分包装批准文号】
国药准字J20150022
【生产企业】
公司名称：兴和株式会社
【分包装企业】
公司名称：兴和制药（中国）有限公司