在售 泽普生(甲苯磺酸多纳非尼片)0.1g*10片*4板

【药品名称】
通用名称: 甲苯磺酸多纳非尼片
英文名称: Donafenib Tosilate Tablets
商品名称: 泽普生/ZEPSUN
【成份】
本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。
化学名称:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)n-(甲基-d3)吡啶-2-甲酰胺-4-甲苯磺酸盐
化学结构式:
分子式:C21H13D3CF3N4O3·C7H8O3S
分子量:640.05
【性状】
本品为红色圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色。
【适应症】
本品用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。
【用法用量】
推荐剂量和服用方法
本品应在有经验的医生指导下使用。
本品推荐剂量为每次 0.2 g(2×0.1 g),每日两次,空腹口服,以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。
治疗时间
持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。
剂量调整
在用药过程中应密切监测患者,根据患者个体的安全性和耐受性调整用药,包括暂停用药、降低剂量或永久停药。剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则(见表 1)。
表 1 多纳非尼治疗晚期肝细胞癌的剂量调整原则
不良反应的严重程度采用美国国家癌症研究所(CI)不良事件常用术语标准(CTCAE)5.0 版进行分级。
3 级手足皮肤反应(国际医学用语词典(MedDRA)对应为掌跖红肿综合征):手足严重皮肤病变,如:脱皮、水泡、出血、开裂、水肿、角化过度,伴有疼痛,个人自理能力受限。
特殊人群
肝功能不全
在 444 例接受本品治疗的晚期肝细胞癌受试者中,大多数为轻度肝功能不全患者(Child-Pugh A),此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。而中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究数据有限,此类患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。因为目前尚无重度肝功能损害(Child-Pugh C)患者使用本品的研究数据,故此类人群不建议使用本品。
肾功能不全
轻度肾功能损害的患者无需调整剂量,本品尚无针对中、重度肾功能损害患者的临床数据。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测,对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者,以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者不建议使用本品。
儿童患者
目前尚无本品用于 18 岁以下患者的临床数据。
老年患者
目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料 598 例接受多纳非尼治疗的实体瘤受试者中,入组年龄 > 65 岁且 ≤ 75 岁的患者有 67 例,与 ≤ 65 岁的患者相比,有效性结果一致,安全性方面仅在 ≥ 3 级的 AE 和剂量调整/暂停的发生率相对较高,未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。本品在年龄超过 75 岁的患者中的研究数据有限,建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
【不良反应】
本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。.
关键III期临床研究ZGDH3中的不良反应
甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一-项开放、 随机、多中心、阳性药物平行对照的II期临床研究(ZGDH3)中与索拉非尼进行了头对头比较,共668例患者按1:1随机分组接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g,每日两次口服。共有333例服用过多纳非尼，中位治疗时间110.0天; 332例服用过索拉非尼，中位治疗时间113.0天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但≥3级的不良反应发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组(p=0.0018) ，多纳非尼常见(发生率>10％)的不良反应见表2。最常见(发生率2≥20％) 的不良反应有:手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。发生率>5％的>3级不良反应包括:高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为25.2％，较索拉非尼组36.1％显著降低(p=0.0025) 。
【禁忌】
对本品任何成分过敏者禁用;对于有活动性出血、活动性消化道溃疡、药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。
哺乳期妇女禁用(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
【注意事项】
手足皮肤反应
手足皮肤反应是多纳非尼最常见的不良反应应采取必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理、保持皮肤清洁、避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂、维生素软膏、局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。对 3 级手足皮肤反应须及时采取剂量调整措施(参见表 1)。
高血压
服用多纳非尼的患者高血压的发生率会增加对于已知患有高血压的患者,在接受本品治疗之前,血压应得到良好控制。在本品治疗期间,应定期进行血压监测,处于正常范围外的任何血压必须严密监测。
对在本品治疗期间出现的高血压,需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。由于本品主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 代谢,所以,建议应避免应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂,以防止本品在患者体内蓄积而造成的不良反应发生增加。
当给予了最佳降压疗法后高血压仍达到 3 级及以上时,必须对本品进行剂量调整(参见表 1)。出现危及生命的高血压恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象),应马上停用本品并采取干预措施。
蛋白尿
蛋白尿是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一在临床试验中观察到本品可能增加蛋白尿的风险,多数为~2 级治疗期间需定期监测尿蛋白。当发生蛋白尿时,需积极对症治疗,必要时给予补充蛋白质治疗。出现 3 级蛋白尿时必须对本品进行剂量调整(参见表 1)。当本品用于肾功能不全患者时,须密切监测尿蛋白。
肝功能异常
临床试验中观察到本品可引起血转氨酶升高或血胆红素升高,多数为 1~2 级。治疗期间需减少饮酒等嗜好,并常规监测肝功能。当发生 2 级肝功能异常时,应增加监测频率。当发生 3 级及以上肝功能异常时,须暂停、减量或永久停止治疗(参见表 1),同时积极实施保肝处理并严密监测肝功能。
腹泻
腹泻是多纳非尼治疗患者最常出现的不良反应之一,多数为 1~2 级。在治疗过程中,建议低纤维饮食,多饮水。肝硬化患者不建议使用乳果糖。出现 2 级(每日排便次数较治疗前增加 4~6 次)及以上的腹泻时,应进行止泻、补液等相应处理。出现 3 级(每日排便次数较治疗前增加 ≥ 7 次)及以上的腹泻时,应采取剂量调整措施(参见表 1)。若严重腹泻引起脱水和电解质素乱,必须尽快纠正,以避免引起腹水、肾功能不全和肝性脑病。
血小板计数降低
在本品治疗期间,应定期进行血常规检查。当出现血小板计数降低时,应积极对症治疗,必要时可考虑输注血小板治疗,并密切监测血小板计数变化。当发生 4 级血小板计数降低时,须对本品进行剂量调整(参见表 1)。
出血
VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。严重出血不常见,本品临床试验中发生了<1％ 的严重的上消化道出血。应密切关注出血风险,如出现需要治疗的出血、消化道出血、大便潜血(以上)、呕血或鲜血便,必须暂停多纳非尼或减量,并加强观察,判断为上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜和止血治疗。对合并用华法林等抗凝药的患者应常规监测凝血酶原时间(APTT)和国际标准化比率(INR),并注意临床出血迹象。发生 3 级及以上的上消化道出血时,暂停或永久停用本品(参见表 1)。
QT 间期延长
在 598 例服用多纳非尼的患者,有 2.8％ 出现药物相关的 QT 间期延长,多为 1~2 级,且多数在治疗过程中恢复,转归良好。
QT 间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)风险增加。患有或可能发展为 QT 间期延长的患者,应谨慎使用本品使用过程中应定期接受心电图和电解质(镁、钾、钙)的监测,及时纠正电解质异常。当发生 3 级 QT 间期延长时,须暂停/减量使用本品:如果出现下列任何一种情况:尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征,应永久停用本品(参见表 1)。
伤口愈合并发症
抗血管生成类药物可能抑制或妨碍伤口愈合本品未进行对伤口愈合影响的研究。为预防起见,建议对需要接受大手术的患者暂停使用本品。对于大手术后何时重新使用本品的临床经验有限,因此应根据患者的伤口愈合程度,由临床医生判断是否重新开始给药。
对驾驶和操纵机器的影响
目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状,如头晕、乏力建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
生育力
目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。然而,在大鼠中的试验结果显示,本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力(参见[药理毒理])。
避孕
具有生育能力的女性及男性患者,在多纳非尼治疗期间以及末次用药后 2 周内,应采取可靠的避孕措施。
妊娠期用药
目前尚无妊娠期妇女使用多纳非尼的临床数据,动物实验显示多纳非尼在大鼠和兔中给药时可导致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性(参见[药理毒理])。
应告知育龄期女性患者,本品对胎儿的潜在危害。妊娠期间应避免使用多纳非尼,除非有明确必要并且充分评估了治疗受益和对胎儿的可能风险。
哺乳期用药
目前尚不明确多纳非尼和或其代谢产物是否分泌至人乳汁中。由于很多药物都可经乳汁分泌,故不能排除本品对哺乳婴儿的风险本品治疗期间,必须停止哺乳。
【儿童用药】
目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。
【老年用药】
目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。598例接受多纳非尼治疗的实体瘤受试者中，入组年龄大于65岁小于75岁的患者有67例，与小于等于65岁的患者相比，有效性结果一致， 安全性方面仅在≥3级的AE和剂量调整/暂停的发生率相对较高，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。本品在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。
【药物相互作用】
本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。
体外研究提示，多纳非尼主要通过CYP3A4和UGT1A9代谢,此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。
【药物过量】
尚无多纳非尼服用过量的特殊治疗措施。本品人体最大耐受剂量为每次0.3g、每日两次，在此剂量下观察到的主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻，与每次.0.2g、每日两次是相同的。如怀疑药物过量，应立即停用本品，并对患者进行密切观察，必要时采取适当的支持治疗。
【临床试验】
既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌
多纳非尼治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌的研究(ZGDH3)是一项多中心、随机、开放、阳性药物平行对照期临床研究共入组了 668 例既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者按 1:1 随机分组,接受多纳非尼 0.2 g 或索拉非尼 0.4 g,每日两次口服,分层因素包括 AFP(<400ug/Lvs. ≥ 400ug/L)、既往局部治疗史(是 vs.否)、BCLC 分期(Bvs.C)、门静脉侵犯和/或肝外转移(有 vs.无)。受试者每 8 周为 1 个疗程,每 4 周进行 1 次安全性检查,每 8 周进行 1 次影像学疗效评价(RECIST1.1 标准),直至达到终止治疗标准。受试者主要有以下特征:大部分为男性(86.8％),平均年龄为 53.0 岁,主要病因为 HBV 比例高(90.1％),大部分受试者 Child--pugh 分级为 A 级(97.4％),大部分受试者的 BCLC 分期为 C 期(87.4％)。
本研究共 659 例受试者构成全分析集(FAS),其中多纳非尼组 328 例、索拉非尼组 331 例。主要终点为总生存期(OS)次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、肿瘤进展时间(TTP)、疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)等多纳非尼组和索拉非尼组的中位 OS 分别为 12.1 个月(95％C:10.3-13.4)和 10.3 个月(95％CI:9.2-12.0),HR 为 0.31(95％C:0.699-0.988)(见图 1 和表 4)。多纳非尼组的 18 个月生存率也显著高于索拉非尼组(p = 0.046),多纳非尼组为 35.4％,索拉非尼组为 28.1％。根据 RECIST111 标准的独立影像学评价结果显示,多纳非尼组在中位 PFS、中位 TTP、ORR、DCR 等方面与索拉非尼组的差异不具有统计学意义。
表 4 ZGDH3 研究的主要有效性结果（FAS 集）
注：FAS：全分析集。
图 1 ZGDH3 研究的总生存期生存曲线图（FAS 集）
多纳非尼组还在试验预设的各个亚组分析中呈现出总生存期优于索拉非尼组的趋势,其中,在既往未经过局部治疗、BCLC 分期为 C 期、无门静脉侵犯和或肝外转移、无后线免疫检查点抑制剂治疗及无后线系统化疗的亚组中显示出多纳非尼组总生存期优于索拉非尼组(图 2) 。
图 2 ZGDH3 研究的总生存期亚组分析森林图（FAS 集）
【药理毒理】
药理作用
甲苯磺酸多纳非尼为索拉非尼的氘代化合物,理论上其作用机制与索拉非尼相同,为多激酶抑制剂。甲苯磺酸多纳非尼在体外可抑制多种人肿瘤细胞的增殖,在多种`人源肿瘤(包括肾癌、肝癌、乳腺癌和结直肠癌)的裸小鼠移植性肿瘤模型中可抑制肿瘤生长。在多种新生血管生成评价模型中,甲苯磺酸多纳非尼可抑制新生血管生成。
毒理研究
遗传毒性
甲苯磺酸多纳非尼的 Ames 试验结果为阴性在有或无 S9 代谢活化的条件下,中国仓鼠肺成纤维(CHL)细胞染色体畸变试验结果为阳性;小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性
大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雌雄大鼠经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.8、3.0、10 mg/kg(以游离碱计,下同)(以体表面积计,约^为人推荐剂量 0.4 g 天的 0.02、0.07、0.24 倍),雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间给药,雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天给药。10 mg/kg 剂量时下雄鼠体重和摄食量降低,并对雄鼠生育力有明显的干扰或毒性作用,可使其生殖器官绝对重量与脏脑系数、精子活动度明显降低,精子畸形率略微升高以及生殖器官轻微退行性改变;该剂量下交配率明显降低:3.0、10 mg/kg 剂量可明显干扰雌鼠的生育力及早期胚胎发育,10 mg/kg 剂量下所有雌鼠均未孕,3.0 mg/kg 量下所有孕鼠胚胎均为吸收胎。雄鼠生育力的未见不良影响剂量(NOAEL)为 3.0 g/kg,雌鼠生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 0.8 mg/kg。
大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第 6 天至第 15 天)经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.16、0.8、2.g/kg2.0 mg/kg 以药物暴露量(AUC)计,约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.4 倍;以体表面积计,约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.05 倍]剂量具有母体毒性,使妊娠晚期体重和摄食量降低,并可干扰孕体发育和胚胎形成,使怀孕子宫重胎盘子宫重、胎盘重显著减轻,活胎数显著减少,吸收胎数着床后丢失率、总丢失率显著升高,妊娠率下降,还可致胎仔发育迟缓和骨骼畸形。剂量为 0.8 mg/k(以 au 计,约为人推荐-剂量 0.4 g/天的 0.29 倍:以体表面积计,约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.02 倍)时未见对亲代大鼠、胚胎胎仔发育的不良影响。
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔于器官发生期(妊娠第 6 天至第 18 天)经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.15、0.5、1.5 mg/k 剂量 ≥ 0.15 mg/kg(以 auC 计,约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.01 倍;以体表面积计,约为人推荐剂量 0.4 g 天的 0.007 倍)可能导致妊娠中后期流产;给药剂量 ≥ 0.5 mg/kg(以 au 计,约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.03 倍;以体表面积计,约为人推荐剂量 0.4 g/天的 0.02 倍)时可影响胚胎胎仔发育,使有死胎孕兔百分率增加。剂量为 0.15 mg/kg 时未见对胚胎胎仔发育的不良影响。
致癌性
尚未进行多纳非尼的致癌性研究。
【药代动力学】
肿瘤患者多次服用/甲苯磺酸多纳非尼每日两次后,血浆中多纳非尼浓度在连续给药 7~14 天基本达稳态。肿瘤患者连续给药 0.2 g 每日两次,稳态时 Cm 为 6.01~7.02 g/mL,uca-12 为 40.446.70 h/mL,蓄积比(auC12 比值)为 3.64~4.99。
吸收
肿瘤患者单次`服用 0.1~0.4 g 甲苯磺酸多纳非尼后,血浆中多纳非尼在 23 h 达峰值,并在 12~24 h 出现第二个峰值。肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后,血浆中稳态达峰时间中位数为 0~4 h。
与空腹给药相比,肿瘤患者进高脂餐(总热量约 94kcal,脂肪提供约 478kcal)后单次口服甲苯磺酸多纳非尼 0.3 g,多纳非尼达峰时间由 3 h 延长至 6 h,auC 增加 19％,Cmax 降低 13％,代谢产物 M2 的 auc-降低 66％,cmx 降低 81％。
分布
肿瘤患者单次服用甲苯磺酸多纳非尼 0.1~04 g 后,分布容积 VaF 为 110238L 多次服药后,稳态分布容积 VF 为 10~355L 多纳非尼(500~10000n/mL)与人血浆蛋白的体外结合率为 99.88％~99.98％。
消除
肿瘤患者单次口服 0.1~0.4 g 甲苯^磺酸多纳非尼后,表观清除率 ClF 为 3.69~692L/h,消除半衰期 t12 为 20.7~27.8 h;多次口服 0.1~0.4 g 甲苯磺酸多纳非尼每日两次后,表观清除率 ClF 为 2.46~8.14L/h,除半衰期 t 为 26.9~30.2 h。
健康受试者单次口服 C]甲苯磺酸多纳非尼后除原形药物外,共鉴定出 8 个代谢产物,血浆中检测到其中 6 个,主要包括吡啶 N 氧化产物 M2 和葡萄糖醛酸结合产物 M7 体外研究提示,多纳非尼主要通过 CP3A4 和 UGT1A9 代谢,此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP219、Cyp2d6 和 CYPA5 也部分参与多纳非尼的代谢。
健康受试者单次口服 C]甲苯磺酸多纳非尼后 0~240 h 从尿液和粪便中回收的总放射性平均占给药量的 97.31％,其中大部分通过粪便(占给药量的 88.04％ 排泄,原型占 83.2％;少量通过尿液(占给药量的 9.27％)排泄。
特殊人群药代动力学
本品尚无儿科人群的药代动力学试验数据。肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年人的药代动力学试验数据有限。
药代动力学相互作用
本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。
体外研究提示,多纳非尼主要通过 CYP3A4UGT1A9 代谢,此外 CyP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。多纳非尼对 CYP1A2、CYP2D6 和 Cy2E1 基本无抑制作用,对 P2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 存在较弱的抑制作用(C50 值分别为 22.27μM、115.38μM 和 161.92μM)。未见多纳非尼对 Cyp1a2 和 CYP3A4 的诱导作用。
【贮藏】
密封，25\"C以下保存。
【包装]】
聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔。10片/板，4板/盒。
【有效期】
36个月。
【批准文号】
国药准字H20210020
【药品上市许可持有人】
企业名称:苏州泽璟生物制药股份有限公司
注册地址:江苏省昆山市玉山镇晨丰路209号
【生产企业】
企业名称:苏州泽璟生物制药股份有限公司