修美乐(阿达木单抗注射液)(40mg/0.4ml预填充式注射器)*1支

【药品名称】
通用名称:阿达木单抗注射液
商品名称:修美乐
英文名称: Adalimumab Solution for lnjection
汉语拼音: Adamu Dankang Zhusheye
【成分】
活性成分:阿达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子a单克隆抗体。
分子量: 148，108土8Da
铺料:甘露醇
柠檬酸一水合物
柠檬酸钠
磷酸二氢钠二水合物
磷酸氢二钠二水合物
氯化钠
聚山梨酯80
氢氧化钠
注射用水
【性状】
本品为预填充于注射器中的澄明液体。
【适应症】
类风湿关节炎
本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗:
对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展(X线显示)，并且可以改善身体机能。强直性脊柱炎用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。
【规格】
40mg/0.4ml
【用法用量】
本品的治疗应在具有类风湿关节炎、强直性脊柱炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。
对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后，可以自行注射给药。
成人
类风湿关节炎
对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。
在本品的疗程中，可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药(DMARDs) 联合使用的情况，请参见[注意事项]和[药理毒理]部分。
在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。
中断给药
如果在手术前或发生严重的感染，可能需要中断给药。
已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。
强直性脊柱炎
对于患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。
对于所有上述的适应症，已有数据表明通常在治疗12同内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。
老年患者
无需进行剂量调整。
肝和/或肾功能不良患者
未在此类患者人群中进行本品研究，尚无剂量建议。
【不良反应】
临床研究
以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据
对7757名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括:短期和长期患有类风湿关节炎的患者、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银属病患者。关键对照研究包含了接受本品治疗的5056名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3068名患者。
自身抗体
在类风湿关节炎研究I-V中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在24同后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9％和8.1％。
在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中，有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊晰的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。
肝胆不良事件
在本品类风湿关节炎和银屑病关节炎Il1期对照临床研究中，用药周期为4~104周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3 xULN的发生率为3.7％，对照组发生率为1.6％。在本品斑块型银屑病II期对照临床研究中，用药周期为12~24周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为1.8％，对照组发生率为1.8％。
在本品克罗恩病和溃疡性结肠炎II期对照临床研究中，用药周期为4~52周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3 x ULN .
的发生率为0.9％，对照组发生率为0.9％。
在所有适应症的临床研究中，ALT 升高的患者没有症状，绝大多数病例的升高为一过性，在随后治疗中可以缓解。然而上市后有接受本品治疗的患者发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。
和咪唑硫嘌呤16- 硫嘌呤合用
在成人克罗恩病研究中，阿达术单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时，观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于
单独使用阿达木单抗。
【禁忌】
对于本品或制剂中其它成分过敏者。
活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等(参见[注意事项]部分)。
中度到重度心力衰竭患者(NYHA分类IIV级) (参见 [注意事项]部分)。
【注意事项】
感染
使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生的风险。
在使用本品之前、期间及使用后，必须严密监测患者是否出现感染，包括结核。由于阿达木单抗的清除可能长达4个月，因此在此期间应持续进行监测。
无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病(如，组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病)高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估(参见机会感染)。
治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况，包括使用免疫抑制剂的患者，医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重。
严重感染:
临床研究数据表明接受本品治疗使患者增加了严重感染的风险，包括由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。
在临床试验中发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、化脓性关节炎和败血症。也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告。
安全性总结
最常报告的不良反应是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎)、注射部位反应(红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀)、头痛和骨骼肌肉疼痛。.
已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些 病例报告了使用本品弓|起的致死感染和威胁生命的感染(包括脓毒症、机会感染和结核〉、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤)。
也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括各类血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征(Stevens-Johnson syndrome)等报告。
在表1中，按照人体器官分类和发生率(非常常见≥1/10;常见≥1/100至<1/10;少见≥1/1000至<1/100，罕见≥10000至<1/1000,不详:无法根据现有数据估计)列出了在临床研究和上市后的不良反应。
在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。SOC栏中星号(\")表示更多相关信息参见[禁忌]、[注意事项]和[不良反应]。
其它机会感染:
在接曼本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染。由于此类感染在以往使用TNF-拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗，可能会导致致命的后果。
对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和1或肺浸润或其他严重的金身性疾病(有或元伴随休克)等征兆或症状的患者，应被疑似为侵袭性真菌感染，并立即停止使用本品。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商，对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。
乙型肝炎再激活
接受肿瘤坏死因子(TNF) 拮抗剂(包括本品)治疗慢性乙型肝炎病毒携带者(即表面抗原阳性)， 曾经报道过出现乙型肝炎的再激活。一些病例已 出现危及患者生命的结果。在接受本品治疗之前，患者应进行HBV態染检测。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者，建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。
对于那些需要进行本品治疗的乙型肝炎病毒携带者，应该在整个治疗过程以及治疗后几个月中严密监控乙型肝炎病毒感染的体征和症状。目前，尚无乙型肝炎病毒携带者接受抗病毒和TINF拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料。如果患者出现乙型肝炎再激活，应该停止本品的治疗，并且在适当的支持治疗下采取有效的抗瘸毒治疗。
神经系统
从临床症状和/或放射学检查结果而言，包括本品在内的TNF拮抗剂极少引起中枢神经系统脱箍鞘病变的发生和恶化,包括多发性硬化和视神经炎、外同脱隨鞘病变包括格林-巴利综合征。对以往存在或近期患有中枢及外阁神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。
过敏反应
在临床研究阶段，罕有本品造成患者严重过敏反应的报告，因本品造成的非严重过敏反应也不常见。在获得上市批准后，收到过因使用本品造成的严重过敏反应包括过敏的报道。如果患者出现了过敏或其它的严重过敏反应。应该立即停止本品用药，并且采取适当的治疗。
在注射器的针头表面覆盖了天然橡胶(乳胶)。乳胶过敏的患者使用本品可能会发生严重的过敏反应。
免疫抑制
在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本晶对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞1巨噬细胞和中性粒细胞的数量。
血液学反应
在使用TNF括抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液
系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少)。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。.
疫苗接种
在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的226名成年类风湿关节炎受试者中，具有与标准23价肺炎球菌多糟疫苴，以及3价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。
除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿，不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射本品后5个月内对婴儿接种活疫苗。
充血性心力衰竭
在另外一项TNF拮抗剂的临床研究中,可以观察到充血性心力衰竭的恶化,以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中,也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。对于那些患有轻度心力衰竭(NYHA分类I/级)的患者.
在使用本品时应当加以小心。中重度心力衰竭(参见[禁忌]部分)是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。
自身免疫过程
本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征的症状，并且双链DNA抗体阳性时，应该立即停止本品治疗(参见[不良反应]部分)。
免疫原性
抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间没有明显相关性。
在RA研究| I和11-121个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床实验研究中，接受阿达木单抗治疗的1053名患者中有58名(5.5％) 检测到阿达木单抗抗体，而相比之下安慰剂组为2/370 (0.5％)。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中，该比例为12.4％; 阿达术单抗与甲氨據呤合用时，该比例为0.6％。在强直性脊柱炎患者中，接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3％ (17/204) 。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中，检测率为8.6％ (16/185) ，而甲氨蝶聆加用阿达木单抗时则为5.3％ (1/19) 。由于免疫原性分析具有产品特异性，因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。
【药理毒理】
药理作用
阿达木单抗可以与TNF特异性结合，通过阻断TINF与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用从而消除其生物学功能。
阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1，VCAM-1和)CAM-1，半数抑制浓度为0.1~0.2nM)。
类风湿关节炎患者接受本品治疗后,与基线水平相比较，急性期炎性反应物(C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR) )和血清细胞因子。(IL-6) 水平快速下降。导致组织重塑并使软骨破坏的基质金属蛋白酶(MMP-1 和MMP-3)的血清水平也会出现下降。接受本品治疗的患者通常会出现慢性炎症的血液学指标改善。
毒性研究
遗传毒性:遗传毒性试验没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。
生殖毒性:在短尾猴胚胎-胎仔发育1围产期发育毒性研究中，阿达木单抗剂量达到30和100mg/kg (每组9-17只猴)时，没有对胎仔造成危害。
【药代动力学】
在皮下注射单剂量40mg本品后，阿达木单抗的吸收和分布缓慢，在给药后5天达到血清峰浓度。在三组研究中，采用40mg单剂量给药后，阿达木单抗的绝对生物利用度平均为64％。以0.25至10mg/kg的浓度范園进行单剂量静脉注射后，其浓度呈剂量依赖性。使用0.5mg/kg (-40mg) 的剂量注射后，清除范围从11至15m/小时，稳态表观分布容积(Vss)为5-6升，平均末相清除半衰期大约为2周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血湾中浓度的31~96％。
每两周皮下注射40mg本品后，类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为5ug/ml (未联合使用甲氢蝶呤)和8-9ug/ml (联
合使用甲氨蝶吟)。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周20、40 和80mg以及每周皮下注射的剂量成比例增长。
总体药物动力学分析的数据来自于1300名类风湿关节炎的患者,趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。
在具有可测定AAA (抗阿达木单抗抗体)的患者中，血清游离阿达木单抗(没有与AAA结合)的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究。
一项对 24位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究，评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征(40mg 和80mg)，并且与白种人的药代动力学结果比较。该研究表明，中国受试者的阿达木单抗血药浓度-时间曲线和其它药代动力学参数与白种人相似，其中达峰浓度(Cmr) 和曲线下面积(AUC) 在中国受试者中稍高。未测
得阳性抗阿达木单抗抗体(AAA) 的血样。
【贮藏】
在冰箱内储存(2~8*C) ，注射器或药物应保存在包装盒内，不能进行冷冻。
【包装】
在带有针套的预充式注射器中装有含40mg本品(阿达木单抗)的注射用溶液。
在发泡包装内含有一支带有针套的预充式注射器 (0.8ml 无菌溶液)，附一个酒精棉擦。
包装规格: 1) 1支/盒，2) 2支/盒。
预装注射器; 40mg/0.8mi
【有效期】
24个月。
【生产厂家】
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG