在售 泰欣赞(替戈拉生片)50mg*7片

【药品名称】
通用名称: 替戈拉生片
英文名称: Tegoprazan Tablets
商品名称: 泰欣赞
【成分】 本品主要成份为替戈拉生。
化学名称：(S)-4-[(5,7-二氟苯并二氢吡喃4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
分子式：C20H19F2N3O3
分子量：387.38
【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】
1.反流性食管炎
2.十二指肠溃疡
3.与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌
【规格】
50mg
【用法用量】
本品可空腹或餐后服用。
反流性食管炎
成人每日1次，每次50mg，连续治疗8周。
十二指肠溃疡
成人每日1次，每次50mg，连续治疗6周。
与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌
替戈拉生每次50mg，每日2次，通常与阿莫西林每次1000mg、克拉霉素每次500mg和枸橼酸铋钾每次240mg(按氧化铋计)每日2次联合服用14天。
【不良反应】
1、以下列出了使用替戈拉生片50mg每日一次治疗反流性食管炎、十二指肠溃疡的不良反应。数据来源于在国内开展的2项Ⅲ期临床试验及在韩国开展的3项Ⅱ期及Ⅲ期临床试验。
国内临床试验
在2项国内开展的Ⅲ期随机、双盲、阳性对照临床试验(NC821602、NC821604)中，分别有130例成人反流性食管炎患者和204例成人十二指肠溃疡患者接受了替戈拉生片50mg每日一次治疗。
下述表格列出上述2项国内临床试验期间报告的不良反应。发生频率分类使用以下惯例并依据国际医学科学组织委员会(CIOMS)指南：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；不详(无法根据可用数据进行估计)。
替戈拉生在国内临床试验中报告的不良反应
备注：对于同一首选术语(PT)发生多次的不良事件，只汇总一次。以下术语代表描述某一病症的一组相关事件，而不是单一事件。
a：临床试验中报告的肝损伤及肝功能异常均为肝功能检查值异常，一般为肝酶的可逆性升高；
b：临床试验中报告的肾功能损害及肾损伤为肌酐或尿素氮轻度升高；
c：2项Ⅲ期临床试验中，替戈拉生治疗后血胃泌激素升高比例和平均升高幅度与艾司奥美拉唑或兰索拉唑相比无统计学差异，一般在治疗结束后1-3个月恢复正常；
d：转氨酶升高包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高。
国外临床试验
替戈拉生在韩国开展的3项治疗胃食管反流病的随机对照临床试验中，使用替戈拉生50mg治疗的258例成人胃食管反流病患者还报告了以下不良反应(发生率均＜1％)：
胃肠系统疾病：胃溃疡，胃息肉
感染及侵染类疾病：毛囊炎
皮肤及皮下组织类疾病：脂溢性皮炎
心脏器官疾病：室性期外收缩
耳及迷路类疾病：耳痛
2、与阿莫西林、克拉霉素和枸橼酸铋钾联合用药
在1项国内Ⅲ期四联根除幽门螺杆菌的成人临床试验中评价了替戈拉生与阿莫西林、克拉霉素、铋剂联用的安全性，共有278例患者接受了替戈拉生50mg、阿莫西林1000mg、克拉霉素500mg、枸橼酸铋钾240mg(按氧化铋计)四联治疗，每日2次。
对于接受四联疗法，连续治疗14天的患者，报告频率最高(发生率≥5％)的与替戈拉生四联给药任一药物有关的不良反应为味觉倒错(26.3％)、血胃泌激素升高(23.7％)、腹泻(5.8％)、恶心(5.4％)。
以下是在替戈拉生与阿莫西林、克拉霉素和枸橼酸铋钾联用的临床试验中报告的常见不良反应(≥1％)，且在替戈拉生单独使用时未观察到，这些不良反应严重程度大多为轻度。
胃肠系统疾病：黑便、呕吐
各类神经系统疾病：味觉倒错
精神病类：失眠
皮肤及皮下组织类疾病：皮疹
各类检查：QRS轴异常
有关阿莫西林、克拉霉素或枸橼酸铋钾不良反应更多的信息，详见其药品说明书。
【禁忌】
以下患者禁用本品
1)对本品及组成成分或者苯并咪唑类药物过敏或有过敏史的患者。
2)正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者(详见[药物相互作用])。
3)孕妇及哺乳期妇女(详见[孕妇及哺乳期用药])。
4)关于与替戈拉生联合使用的药物(克拉霉素、阿莫西林和枸橼酸铋钾)禁忌的信息，请参阅其说明书中的禁忌项。
【注意事项】 1.服用本品有可能掩盖胃恶性肿瘤的症状，开始使用本品前应先排除恶性肿瘤的可能。
2.临床试验中已经报告了肝功能异常，其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察，如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。尚无肝功能损伤患者使用替戈拉生的经验，此类患者应慎用。
3.替戈拉生会导致胃内pH升高，因此不建议本品与吸收依赖于胃内pH的药物同服(参见[禁忌]、[药物相互作用])。
4.应用质子泵抑制剂使胃酸水平下降时，可能导致胃肠道细菌数量增加，可能增加沙门氏菌、弯曲杆菌、难辨梭状芽孢杆菌等细菌的感染风险。多项国外开展的观察性研究(主要涉及住院患者)报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。
5.国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节、腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期(≥1年)治疗的患者骨折风险增加更为明显。
6.长期(如3年以上)服用胃酸抑制剂导致胃酸减少或缺乏，可能引起维生素B12吸收障碍。已有文献报告，长期服用胃酸抑制剂与维生素B12缺乏有关。
7.在接受至少3个月以及绝大多数在接受1年质子泵抑制剂治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用质子泵抑制剂。预期需延长质子泵抑制剂治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症(如，利尿剂)的药物，医学专业人士可考虑在开始质子泵抑制剂治疗前及治疗期间定期监测血镁浓度。
8.胃酸抑制剂可引起高胃泌素血症。持续、显著的高胃泌素血症可能导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生。替戈拉生临床试验中观察到胃泌素升高，长期影响尚不确定。
9.已有研究报道，长期给予钾离子竞争性酸阻滞剂的人群中观察到良性胃息肉。质子泵抑制剂长期使用会导致胃底息肉的风险增加，尤其是长期使用达一年以上。大多数发展为胃底息肉的质子泵抑制剂使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了胃底息肉。
10.当本品四联疗法用于根除幽门螺杆菌时，药物相互作用使铋的暴露量增加(参见[药物相互作用])。临床使用中需注意长期大量服用铋剂可能导致的神经毒性(如：当血铋浓度超过100ng/mL时，有可能导致铋性脑病)，如出现语言障碍、运动失调等慢性神经精神症状时，应采取包括停用铋剂在内的适当措施。
11.尚无本品超过8周的长期服用临床数据，尚未研究本品用于反复发作的反流性食管炎患者的维持治疗。
12.尚无肾功能损伤患者使用替戈拉生的经验，不推荐肾功能损伤患者使用本品。
13.尚未研究本品对驾驶或者机械操作方面的影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
尚无孕妇使用本品的研究数据。动物研究显示，大鼠母体给予100和500mg/kg/天(AUC约为人体临床应用剂量的98倍和369倍)观察到胎仔颈部有短额外肋。因此，妊娠期禁用本品。
哺乳期妇女
目前尚未明确本品在人类中是否通过乳汁排泄。动物试验中，在大鼠给药时观察到本品可分泌至乳汁当中。因此，哺乳期禁用本品。
【儿童用药】
尚无本品用于18岁以下儿童或青少年的临床数据。
【老年用药】
临床上的老年患者(≥65周岁)用药经验有限。
在治疗反流性食管炎和十二指肠溃疡的2项Ⅲ期临床试验中，分别有10例老年患者接受替戈拉生片50mg每日一次治疗，在根除幽门螺杆菌的Ⅲ期临床试验中，共10例老年患者接受替戈拉生片50mg每日两次治疗。以上3项Ⅲ期临床研究结果显示，老年患者使用替戈拉生片的有效性、不良事件发生率以及常见不良反应与整体人群相似。
由于老年患者的整体生理机能(如肝肾功能)下降，因此需要经过评估后方可使用本品。
【药物相互作用】
pH-依赖性药物
本品的胃酸分泌抑制作用会导致胃内pH升高，提示对于胃内pH是口服生物利用度重要决定因素的药物，本品可能影响其吸收。本品可减少酮康唑、伊曲康唑、氨苄西林酯、阿扎那韦、奈非那韦、利匹韦林、铁盐、厄洛替尼、吉非替尼及霉酚酸酯等药物的吸收。相反，本品可增加地高辛等药物的吸收。本品不应与阿扎那韦、奈非那韦、利匹韦林同服，与上述其他药物同服时应谨慎。
其他药物对替戈拉生的影响：
CYP3A4抑制剂：替戈拉生主要通过CYP3A4代谢。当替戈拉生与CYP3A4抑制剂联用时可能增加替戈拉生的暴露量。
P-gp抑制剂：体外研究提示替戈拉生是P-gp底物。当替戈拉生与P-gp抑制剂联用时可能增加替戈拉生的暴露量。
韩国临床研究结果显示，替戈拉生与克拉霉素(CYP3A4及P-gp抑制剂)联用，稳态时替戈拉生的Cmax和AUC分别为单药的1.65倍和2.5倍；克拉霉素的Cmax无显著变化，AUC是单药的1.25倍。
在中国健康受试者中，替戈拉生与克拉霉素、阿莫西林、枸橼酸铋钾四药联用后，与替戈拉生单独给药相比，稳态时替戈拉生的Cmax增加了96％，AUC增加了1.88倍。
在韩国健康受试者中，替戈拉生与甲硝唑、四环素及铋剂四药联用后，与替戈拉生单独给药相比，稳态时替戈拉生的Cmax降低了25％，AUC降低了22％。
替戈拉生对其他药物的影响：
韩国临床研究结果显示，替戈拉生与阿托伐他汀(CYP3A和OATP1B1底物)联用，稳态时阿托伐他汀的Cmax和AUC与单药相比无显著变化。
一项在国内22例健康受试者中进行的替戈拉生片与枸橼酸铋钾胶囊、阿莫西林胶囊和克拉霉素片多次口服给药后的相互作用研究结果显示，替戈拉生与克拉霉素、阿莫西林、枸橼酸铋钾四药联用后，与克拉霉素、阿莫西林、枸橼酸铋钾三药联用相比，克拉霉素的Cmax降低了16％，AUC无显著影响；阿莫西林的Cmax降低了24％，AUC无显著影响。与三药联用相比，四药联用后铋的Cmax,ss增加了58％，AUC0-τ增加了84％，四药联用与三药联用血浆中铋的平均Cmax,ss分别为66.5ng/mL和41.0ng/mL，平均AUC0-τ分别为305ng•h/mL和168ng•h/mL，其中2例受试者四药联用后血浆中铋的Cmax,ss分别为194ng/mL和130ng/mL。根据文献报道血浆铋浓度160ng/mL约相当于血铋浓度100ng/mL。
在韩国健康受试者中，替戈拉生与甲硝唑、四环素及铋剂四药联用后，与甲硝唑、四环素及铋剂三药联用时相比，稳态时甲硝唑的药代动力学无显著变化，四环素的Cmax降低了36％，AUC降低了38％，铋的Cmax增加了38％，AUC增加了55％。
【药物过量】
尚无本品严重过量的相关数据。中国健康成人受试者单次口服200mg后可耐受，国外研究中健康成人受试者单次口服400mg后可耐受。当发生药物过量时应监测患者有关毒性的症状，必要时给予对症治疗。
【临床试验】
临床疗效
1、反流性食管炎
中国治疗反流性食管炎的Ⅲ期临床试验(NC821602)
NC821602是一项多中心、随机、双盲、平行、阳性对照的Ⅲ期临床试验，以艾司奥美拉唑为对照，评价替戈拉生治疗反流性食管炎的有效性和安全性。261例经内镜检查诊断为LA分级A级至D级的反流性食管炎成人患者，按1:1(分层因素为LA分级：A级或B/C/D级)分别接受替戈拉生片50mg或艾司奥美拉唑镁肠溶片40mg口服，每日一次，连续4周或8周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗4周。主要疗效指标是8周累计内镜愈合率，定义为研究治疗8周，通过上消化道内镜确定糜烂愈合的患者比例(根据LA分级糜烂和粘膜破损不存在)。次要疗效指标包括4周内镜愈合率，症状及健康相关生活质量评价等。
与艾司奥美拉唑40mg对比评价替戈拉生50mg治疗反流性食管炎中国患者4周或8周后在糜烂愈合、症状改善和生活质量改善方面的疗效。共248例受试者纳入主要有效性人群(全分析集)，分别接受替戈拉生50mg每日一次或艾司奥美拉唑40mg每日一次，两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为46.9±11.5岁，73.4％为男性，24.6％幽门螺旋杆菌阳性。基线LA分级患者比例A级45.2％、B级46.4％、C级7.7％、D级0.8％。
研究结果显示替戈拉生50mg组治疗8周累计内镜愈合率(91.1％)非劣效于艾司奥美拉唑40mg组(92.8％)，p=0.008(非劣效检验，界值=-10％)。
NC821602主要疗效终点(全分析集)
注：非劣效界值=-10％，组间差异使用CMH方法校正LA分级。
治疗4周后，替戈拉生组有75.6％的患者达到内镜下愈合而停止治疗，艾司奥美拉唑组为87.2％，组间率差为-11.59％，置信区间(95％CI：-21.18％，-2.00％)。
重度反流性食管炎(LA C级和D级)
本研究中入选的重度食管炎(LA C级和D级)病例共计21例(8.5％)，其中替戈拉生组为11例(LA C级9例，LA D级2例)，艾司奥美拉唑组为10例(均为LA C级)，治疗8周后替戈拉生组11例患者均达到内镜下愈合，艾司奥美拉唑组有8例达到内镜下愈合。
韩国治疗反流性食管炎的Ⅲ期临床试验(CJ-APA-304)
CJ-APA-304是在韩国反流性食管炎患者中开展的Ⅲ期临床试验，试验结果显示，患者接受替戈拉生50mg每日一次治疗4周或8周，8周累计内镜下愈合率结果非劣效于艾司奥美拉唑40mg，每日一次。
CJ-APA-304主要疗效终点(符合方案集)
注：非劣效界值=-10％
CJ-APA-304中次要指标分析数据提示，替戈拉生组4周内镜下愈合率为91.30％，艾司奥美拉唑组为94.32％。
2、十二指肠溃疡
中国治疗十二指肠溃疡的Ⅲ期临床试验(NC821604)
NC821604是一项多中心、随机、双盲、平行、阳性对照的Ⅲ期临床试验，以兰索拉唑为对照，评价替戈拉生治疗十二指肠溃疡的有效性和安全性。400例经内镜检查确定为活动性十二指肠溃疡(至少1个溃疡，但不多于2个，其中较大的溃疡直径为0.3-2.0cm，根据Sakita-Miwa分级处于A1或A2期)的成人患者，按1:1的比例分别接受替戈拉生片50mg或兰索拉唑肠溶胶囊30mg口服，每日一次，连续治疗4周或6周，治疗4周达到内镜下溃疡愈合则终止研究治疗，未达到内镜下溃疡愈合的受试者，继续治疗2周。主要疗效指标为6周累计内镜溃疡愈合率。
共385例受试者纳入主要有效性人群(全分析集)。两组受试者人口统计学特征和基线疾病特征相似。受试者平均年龄为43.3±12.39岁，59.5％为男性，77.1％患者只有1个十二指肠溃疡病灶，98.4％主溃疡病灶(较大的溃疡)位于十二指肠球部，且76.9％主溃疡Sakita-Miwa分级处于A1期。
全分析集结果显示，替戈拉生50mg组治疗6周累计内镜溃疡愈合率(97.9％)非劣效于兰索拉唑30mg组(98.4％)，非劣效检验界值=-8％。
NC8216046周累计内镜溃疡愈合率(全分析集)
3、与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌
中国根除幽门螺杆菌的Ⅲ期临床试验(NC822101)
NC822101是一项在中国幽门螺杆菌感染的患者中开展的多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照的Ⅲ期临床试验，与含艾司奥美拉唑的铋剂四联疗法对比，评价含替戈拉生的铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌治疗14天的疗效和安全性。共561例受试者通过13C-尿素呼气试验(13C-UBT)阳性并且另外两种检测方法(组织学检测和细菌培养)中至少任一种为阳性确定为幽门螺杆菌感染。以1:1比例被随机化接受替戈拉生组治疗(替戈拉生片50mg 阿莫西林1000mg 克拉霉素500mg 枸橼酸铋钾240mg(按氧化铋计))或艾司奥美拉唑组治疗(艾司奥美拉唑镁肠溶片20mg 阿莫西林1000mg 克拉霉素500mg 枸橼酸铋钾240mg(按氧化铋计))，每日2次，连续治疗14天。在末次研究药物治疗后的第29＋7天内进行13C-UBT检测，主要疗效终点为通过13C-UBT确定Hp根除的患者比例。
共555例受试者纳入主要有效性人群(全分析集)。两组受试者人口统计学特征和基线疾病特征相似。平均年龄为38.6±12.96周岁，35.1％为男性。幽门螺杆菌根除指征中，比例最高的是慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂受试者287(51.7％)例，其次是仅证实有Hp感染受试者225(40.5％)例。
全分析集结果显示，替戈拉生组的Hp根除率(93.5％)优于艾司奥美拉唑组(86.4％)，P=0.0055。
幽门螺杆菌根除率(全分析集)
克拉霉素耐药
本研究中幽门螺杆菌培养阳性且对克拉霉素耐药的病例共计78例，其中替戈拉生组为35例，艾司奥美拉唑组为43例，替戈拉生组和艾司奥美拉唑组在克拉霉素耐药的幽门螺杆菌检测阳性的人群中根除率分别为97.1％(34/35)和88.4％(38/43)。
阿莫西林耐药
本研究中幽门螺杆菌培养阳性且对阿莫西林耐药的病例共计83例，其中替戈拉生组为41例，艾司奥美拉唑组为42例，替戈拉生组和艾司奥美拉唑组在阿莫西林耐药的幽门螺杆菌检测阳性的人群中根除率分别为97.6％(40/41)和90.5％(38/42)。
【药理毒理】
药理作用
替戈拉生以钾离子竞争性方式可逆性抑制H 、K -ATP酶活性，可停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。
毒理研究
遗传毒性
替戈拉生Ames试验和大鼠微核试验结果阴性；在无S9代谢活化条件下，替戈拉生在400μg/mL浓度下可能诱发CHL细胞染色体结构畸变。
生殖毒性
生殖力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，未见对雌雄动物生育力和早期胚胎发育的影响。
胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予替戈拉生20、100和500mg/kg/天，500mg/kg剂量组胎仔重量偏低，第5和第6胸骨节骨化不完全/未骨化伴第7肋软骨与胸骨未连接的发生率轻度增加，≥100mg/kg剂量组可见多余短颈肋(轻微骨骼异常)的胎仔和窝发生率升高，对亲代大鼠的NOAEL为500mg/kg/天(暴露量为人临床剂量下暴露量的369倍)，对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为20mg/kg/天(暴露量为人临床剂量下暴露量的15倍)。妊娠兔经口给予替戈拉生2.5、5、10mg/kg/天，10mg/kg/天剂量可见明显母体毒性，可致流产，但对胎仔发育未见影响，对亲代兔的NOAEL为5mg/kg/天(暴露量为人临床剂量下暴露量的2倍)，对胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为10mg/kg/天(暴露量为人临床剂量下暴露量的5倍)。
围产期毒性试验中，大鼠经口给予替戈拉生10、20和60mg/kg/天，60mg/kg/天可影响F1子代存活，NOAEL为20mg/kg/天(暴露量为人临床剂量下暴露量的8倍)。替戈拉生可经大鼠乳汁分泌。
致癌性
大鼠两年致癌性试验中，替戈拉生6mg/kg/天雌性组和15mg/kg/天雄性组(基于AUC计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的7倍和5倍)可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。小鼠两年致癌性试验中，替戈拉生30、100、300mg/kg/天雄性组和15、60、100mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。
【贮藏】
不超过30℃密闭保存。
【包装】
聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片，药用铝箔。7片/板，1板/盒;7片/板，2板/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
药品注册标准YBH03052022
【批准文号】
国药准字H20220008
【药品上市许可持有人】
名称:山东罗欣药业集团股份有限公司
注册地址:山东省临沂高新技术产业开发区罗七路
邮政编码:276017
电话号码:0539-8257899 8481991
传真号码:0539-8481990
网址:www.luoxin.cn
【生产企业】
企业名称:山东罗欣药业集团股份有限公司
生产地址:山东省临沂高新技术产业开发区罗七路
邮政编码:276017
电话号码:0539-8257899 8481991
传真号码:0539-8481990
网址:www.luoxin.cn