门店在售 欧瑞贝(阿瑞匹坦注射液)(18ml:130mg)*1瓶

【药品名称】
通用名称:阿瑞匹坦注射液英文名称:Aprepitant Injection汉语拼音:Aruipitan Zhusheye
【成份】
本品主要成份为阿瑞匹坦。
化学名称:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗琳基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
分子式:C3H2,F,N4O3分子量:534.43
辅料:精制蛋黄卵磷脂、大豆油（供注射用）、乙醇、蔗糖、油酸钠、注射用水。
【性状】
本品为类白色至淡黄色乳状液体。
【适应症】
本品与其它止吐药物联合给药,适用于成年患者预防:
①高度致吐性抗肿瘤化疗（HEC)）的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。
②中度致吐性抗肿瘤化疗（MEC）)的初次和重复治疗过程中出现的迟发性恶心和呕吐。
【规格】
18ml : 130mg
【用量用法】
预防成年患者HEC和MEC引起的恶心和呕吐
在预防成年患者因HEC或MEC所致的恶心和呕吐时，本品、地塞米松和5-HT,拮抗剂的推荐剂量分别见附件。本品给药方式包括两(2)分钟以上的静脉推注或三十(30)分钟以上的静脉输注，于第一天化疗开始前约30分钟完成静脉给药。
贮存:在室温条件下，阿瑞匹坦注射液用0.9％氯化钠注射液稀释后可稳定6小时，用5％葡萄糖注射液稀释后可稳定12小时。在冷藏条件下，阿瑞匹坦注射液用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后可稳定72小时。
注意事项:阿瑞匹坦注射液不应与尚未确定物理和化学相容性的溶液混合。阿瑞匹坦注射液不应与任何含有二价阳离子（如钙、镁）的溶液配伍，包括乳酸林格氏溶液和哈特曼氏溶液。
特殊患者人群
肝功能不全
轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5-9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。
肾功能不全
肾功能不全的患者和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。
儿童
尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性及有效性。老年人（≥65岁)
老年人无需调整剂量。
【不良反应】
(1)临床试验经验
由于进行临床试验的条件具有广泛差异，不能将某种药物在临床试验中的不良反应率直接与另一种药物的相比较，且临床试验中观察到的发生率也可能无法反映实际应用中的发生率。
通过在健康受试者中的单剂量给药试验，及患者静脉注射福沙匹坦和/或口服阿瑞匹坦的对照研究，评估并确定了阿瑞匹担注射液的安全性。在这些对照研究中观察到的不良反应如下所述
以下数据来自于国外文献
阿瑞匹坦注射液的安全性
共有200例健康受试者接受单次30分钟输注130 mg阿瑞匹坦注射液，至少2％的受试者出现的不良反应为头痛(3％)和疲乏(2％)。50例接受单次2分钟注射阿瑞匹坦注射液的健康受试者的安全性特征与接受30分钟输注的受试者相似。
预防成人高度致吐化疗药物（HEC)引起恶心和哎吐的研究中的不良反应
在一项预防高度致吐化疗药物（HEC） 引起恶心和呕吐、采用阳性对照的临床研究中，与1169例接受3天口服阿瑞匹坦方案的患者相比，对1143例接受单次静脉给药福沙匹坦150mg（阿瑞匹坦的前药)的患者进行了安全性评估。静脉给药时，福沙匹坦在30分钟内转化为阿瑞匹坦。其安全性特征与先前HEC研究中口服阿瑞匹坦3天方案所观察到的特征大致相
似。然而，静脉给药福沙匹坦组患者的输注部位反应发生率(3.0％)高于口服阿瑞匹坦组患者(0.5％)。报告的输注部位反应包括:输注部位红斑、输注部位眯痒、输注部位疼痛、输注部位硬结和输注部位血栓性静脉炎。
阿瑞匹坦注射液也可能发生口服阿瑞匹坦相关的不良反应。有关完整的安全性信息,请参见口服阿瑞匹坦的完整处方信息。
预防成人中度致吐化疗药物(MEC)引起恶心和呕吐的研究中的不良反应在一项接受MEC治疗患者参与的阳性药物对照临床试验中，对497例接受昂丹司琼和地塞米松单药治疗（标准疗法）的患者，与504例接受单剂量静脉给药福沙匹坦联合昂丹司琼和地塞米松（静脉给药福沙匹坦方案）的患者进行了安全性评估。最常见的不良反应见附件。
*报告的在接受静脉给药福沙匹坦方案治疗的患者中发生率≥2％且发生率高于标准疗法的不良反应。
十静脉给药福沙匹坦方案标准疗法
据报告接受静脉给药福沙匹坦方案治疗的患者2.2％出现输注部位反应，相比之下，接受标准治疗的患者出现输注部位反应的比例为0.6％。与标准疗法相比，静脉给药福沙匹坦方案中输注部位反应分别包括:输注部位疼痛(1.2％，0.4％)、输注部位刺激(0.2％，0.0％)、血管穿刺部位疼痛(0.2％，0.0％)和输注部位血栓性静脉炎(0.6％，0.0％)。
(2）上市后经验
阿瑞匹坦和福沙匹坦国外上市后，报告了以下不良反应。这些不良反应来自自发报告的患者，且为样本量不详的人群，通常无法可靠地估算这些不良反应的发生率或确定它们与药物之间的因果关系。
皮肤和皮下组织疾病:瘙痒、皮疹、荨麻疹、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson）/中毒性表皮坏死松解症（Toxic EpidermalNecrolysis）。
免疫系统疾病:包括过敏反应和过敏性休克在内的超敏反应。
神经系统病变:阿瑞匹坦与异环磷绊胺合用后报告了异环磷绊胺诱导的神经毒性。
【禁忌】
阿瑞匹坦注射液禁用于以下患者:
①对本品活性成份或任何辅料过敏者。已有包括过敏反应在内的超敏反应的报告(参见注意事项)。
②服用匹莫齐特的患者。阿瑞匹坦可抑制CYP3A4从而导致血浆中CYP3A4底物匹莫齐特浓度升高，可能导致严重或危及生命的反应，如QT延长（一种已知的匹莫齐特的不良反应)。
【注意事项】
(1)与CYP3A4底物药物的相互作用
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、轻度至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。
阿瑞匹坦注射液与其它CYP3A4底物药物合用可能导致合用药物的血浆浓度升高。
阿瑞匹坦注射液不得与匹莫齐特联用，因可能引起匹莫齐特血药浓度显著升高，并可能导致QT周期延长（一种已知的匹莫齐特的不良反应）。
当阿瑞匹坦注射液与CYP3A4强或中等抑制剂（如酮康唑，地尔硫卓）联用时，可能导致阿瑞匹坦血药浓度升高，增加阿瑞匹坦注射液相关不良反应的风险。
当阿瑞匹坦注射液与CYP3A4强诱导剂（如利福平)联用时，可能导致阿瑞匹坦血药浓度降低，减弱阿瑞匹坦注射液的疗效。
潜在的显著药物相互作用列表见表5和表6。
(2)超敏反应
严重的超敏反应（包括过敏反应）可能在阿瑞匹坦注射液给药期间或给药后迅速出现。已报告的症状包括呼吸困难、眼肿、潮红、瘙痒和哮鸣。
给药期间和给药后应监测患者的超敏反应。如果发生超敏反应，应停用阿瑞匹坦注射液并进行适当的药物治疗。对于既往使用过阿瑞匹坦注射液并出现这些症状的患者，不应再使用阿瑞匹坦注射液。
(3)与华法林合用降低INR
阿瑞匹坦注射液与华法林（CYP2C9底物）合用可能导致凝血酶原时间国际标准化比率(INR)出现临床意义的显著降低。需要长期接受华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始后的2周时间内，特别是在第7至10天，应该监测患者的INR。
(4)激素类避孕药有效性降低的风险
联合使用阿瑞匹坦注射液后，在阿瑞匹坦注射液的治疗期间和治疗后28天内，可使激素类避孕药的有效性降低。建议患者在使用阿瑞匹坦注射液治疗期间和使用阿瑞匹坦注射液或口服阿瑞匹坦后1个月内（以最后一次用药计），采用其它有效的避孕措施或非激素类避孕方法。
(5)对驾驶以及操作机器的影响
本品辅料包含酒精，用药后不应驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。在本品给药后可能会出现头晕和疲劳。
【孕妇及哺乳期临床用药】
妊娠
尚无研究数据显示孕妇使用阿瑞匹坦注射液后出现与药物相关的胎儿发育不良的风险。尚不明确妊娠人群使用本品发生重大出生缺陷和流产的背景风险。所有孕妇均有发生出生胎儿缺陷、流产或其它不良结果的风险。阿瑞匹坦注射液处方中乙醇含量较高。乙醇与胎儿伤害有关，包括中枢神经系统异常、行为障碍和智力发育受损。怀孕期间乙醇无安全暴露水平。因此,孕妇应避免使用阿瑞匹坦注射液。
哺乳期
福沙匹坦静脉给药和阿瑞匹坦口服给药后，阿瑞匹坦可经大鼠乳汁分泌。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人类乳汁中。因此，不建议在哺乳期间使用本品。
避孕
在阿瑞匹坦治疗期间以及给药后28天内，可能会降低激素避孕药的功效。在阿瑞匹坦治疗期间以及阿瑞匹坦用药后1个月内，应使用替代的非激素避孕方法。
生育力
尚不完全清楚阿瑞匹坦对生育力的潜在影响，因为在动物研究中不能获得暴露水平超过人体治疗时的暴露量。这些研究没有显示对交配、生育力、胚胎/胎儿发育或精子数量和运动性有直接或间接的不良影响。
【儿童用药】
尚未在儿童患者中确定阿瑞匹坦注射液的安全性和有效性。
【老年用药】
在国外进行的HEC和MEC研究中，共计1649例成年癌症患者接受静脉给下福沙匹坦治疗，其中27％的患者≥65岁，5％的患者≥75岁。在其他使用福沙匹坦或/和口服阿瑞匹坦的临床经验报告中，老年患者与年轻患者之间未见差异。一般来说老年患者需要谨慎用药，因为老年患者出现肝肾功能或心脏功能下降，以及存在合并症或接受其他药物治疗的几率更高。
【药物相互作用】
(1)阿瑞匹坦对其它药物药代动力学的影响
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、轻度至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。
某些CYP3A4的底物禁止与阿瑞匹坦注射液合用。如附件所示，对某些YP3A4和CYP2C9底物的剂量调整是有必要的。
(2)其它药物对阿瑞匹坦药代动力学的影响
阿瑞匹坦是CYP3A4底物。如附件所示，阿瑞匹坦注射液与作为CYP3A4抑制剂或诱导剂的药物合用可分别导致阿瑞匹坦的血浆浓度升高或降低。
【药物过量】
尚无阿瑞匹坦药物过量的具体信息。
如果发生药物过量，必须停止阿瑞匹坦注射液治疗，并采取一般支持性治疗和监测。由于阿瑞匹坦注射液具有止吐活性，因此采用药物诱导呕吐的措施对阿瑞匹坦注射液药物过量可能无效。
阿瑞匹坦无法通过血液透析清除。
【药理毒理】
(1）药理作用
阿瑞匹坦是人P物质/神经激肽1(NK,)受体的选择性高亲合力拮抗剂。阿瑞匹坦对5-羟色胺(5-HT,)、多巴胺和皮质类固醇受体的亲和力低或无亲和力。动物模型显示阿瑞匹坦通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物（如顺铂）引起的呕吐。阿瑞匹坦的动物和人体正电子发射断层扫描(PET)研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，并占据脑内NK,受体。动物和人体研究表明，阿瑞匹坦可增强5-HT,受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松的止吐活性,并抑制顺铂引起的急性期和迟发期呕吐。
在一项随机、双盲、阳性对照、全面QTc研究中，单次静脉给药200mg福沙匹坦(阿瑞匹坦的前药）对QTc间期无影响。在一项交叉比较研究中，单次给予福沙匹坦200 mg达到的阿瑞匹坦最大浓度(Cm.)分别比30分钟静脉输注阿瑞匹坦注射液130 mg和100 mg高1.04倍和1.5倍。
(2)毒理研究
致癌性
在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠致癌性研究中，大鼠每日两次经口给予0.05~1000 mg/kg阿瑞匹坦，最高剂量下的全身暴露量约等于（雌性大鼠）或低于（雄性大鼠）130 mg阿瑞匹坦注射液RHD人体暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦5~1000mg/kg，甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦，在5~1000 mg/kg剂量下肝细胞腺瘤发生率增加,在125~1000 mg/kg剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠致癌性研究中，小鼠给药剂量为2.5~2000 mg/kg/天，最高剂量下的全身暴露量约为130 mg 阿瑞匹坦注射液RHD暴露量的2倍。雄性小鼠在125和500 mg/kg剂量下可见皮肤纤维肉瘤。
遗传毒性
阿瑞匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞(TK6)基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量1000 mg/kg（雄性大鼠的暴露量低于130 mg 阿瑞匹坦注射液RHD时的暴露量，雌性大鼠的暴露量约等于人体暴露量）,对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响。
【药代动力学】
分布
阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于99％。人体中稳态表观分布容积(V,)约为70L。
阿瑞匹坦可透过人血脑屏障。消除
代谢
阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。人肝脏微粒体的体外研究显示，阿瑞匹坦主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYPIA2和CYP2C19代谢。代谢主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用。未检测到CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1对
其有代谢作用。
在健康年轻成人中，单次口服300 mg [ 1C]-阿瑞匹坦后72小时内，阿瑞匹坦约占血浆放射性标记物的24％，这表明血浆中存在大量代谢产物。在人体血浆中发现了七种阿瑞匹坦代谢产物，它们仅有微弱的活性。
清除
阿瑞匹坦主要通过代谢清除;阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。表观终末半衰期约为9至13小时。
特殊人群
老年患者
老年人（65岁及以上）在第1天单次口服125 mg阿瑞匹坦，第2至5天每日一次口服80 mg阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUCo-24Lr分别比年轻成人高21％和36％。第1天和第5天的Cmax分别比年轻成人高10％和24％。这些差异无临床意义。
性别
单次口服40 mg至375 mg阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的AUC4,和Cx比男性分别高14％和22％。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短天约25％，而在男性和女性中的Tmam相似。这些差异无临床意义。
种族/族裔
单次口服40 mg至375 mg阿瑞匹坦后，西班牙人的AUC-24.和C.分别比白种人高27％和19％。亚洲人的AUCo.24H和Cmm分别比白种人高74％和47％。白种人和黑人之间的AUCo.24h或Cm.无差异。这些差异无临床意义。肾功能不全患者
在重度肾功能不全患者（通过24小时尿肌酐清除率测量，肌醉清除率小于30 mL/min/1.73 m2)和需要接受血液透析的终末期肾病(ESRD)患者中,单次口服240 mg阿瑞匹坦。
在重度肾功能不全患者中，体内总阿瑞匹坦(与蛋白结合的和未与蛋白结合的)的AUC和Cm,与健康受试者（用Cockcroft-Gault法估计肌酐清除率大于80 mL/min）相比分别下降21％和32％。在接受血液透析的ESRD患者中，体内所有阿瑞匹坦的AUCl.和Cmas分别下降42％和32％。由于在肾病患者中阿瑞匹坦的蛋白结合率仅有中度下降，因此在肾功能不全患者中，具有药理学活性的非蛋白结合药物的AUC与健康受试者相比未受到显著影响。在给药后4或48小时进行的血液透析对阿瑞匹坦的药代动力学不存在显著的影响;只有不到0.2％的剂量在透析液中回收。
肝功能不全患者
在轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为5至6）中，第1天单次口服125 mg阿瑞匹坦，第2天和第3天每日一次口服80 mg后，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUCoL4分别比接受相同疗法的健康受试者低11％和36％。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分为7至9)中，阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUCo-24分别比接受相同疗法的健康受试者高10％和18％。AUCo-24,的这些差异无临床意义。无重度肝功能不全患者（Child-Pugh评分大于9)”的临床或药代动力学数据。
体重指数(BMN
体重指数每增加5kg/m2，阿瑞匹坦的AUCo-24h和Cma降低9％和10％。分析中受试者的BMI范围为18 kg/m2至36 kg/m2。这些改变无临床意义。药物相互作用研究
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、轻度至中度（剂量依赖性）抑制剂。阿瑞匹坦也是CYP3A4和CYP2C9的诱导剂。阿瑞匹坦不太可能与P-糖蛋白转运蛋白底物类药物发生相互作用。
福沙匹坦/阿瑞匹坦对其它药物药代动力学的影响CYP3A4底物:
咪达唑仑:第1天单剂量静脉给药150 mg福沙匹坦（相当于130 mg 阿瑞匹坦注射液），同时第1天和第4天分别单剂量口服给予2 mg咪达唑仑，第1天咪达唑仑的AUC增加了约1.8倍，第4天对咪达唑仑的AUC已无影响。
皮质类固醇激素:
地塞米松:第1天单剂量静脉给药150 mg福沙匹坦（相当于130 mg 阿瑞匹坦注射液），分别于第1、2、3天每天单次口服给药8mg地塞米松，第1天和第2天地塞米松的AUC％24增加约2倍。
甲泼尼龙:阿瑞匹坦口服给药3天方案（125 mg/80 mg/80 mg），同时第1天静脉给药125 mg甲泼尼龙，第2、3天口服40 mg甲泼尼龙，第1天甲泼尼龙的AUC增加了1.34倍,第3天AUC增加了2.5倍。
化疗药物:
多西他赛:在一项药代动力学研究中，阿瑞匹坦口服给药3天方案(125 mg/80 mg/80 mg），对多西他赛的药代动力学无影响。
长春瑞滨:在一项药代动力学研究中，阿瑞匹坦口服给药3天方案(125 mg/80 mg/80 mg），未对长春瑞滨的药代动力学产生临床显著影响。
P2C9底物（华法林、甲苯磺丁脲):
华法林:长期稳定接受华法林治疗的受试者，第1天单次口服阿瑞匹坦125 mg，第2、3天分别口服80 mg/天。尽管阿瑞匹坦对第3天测定的R( )或S(-)华法林的血浆AUC无影响，但在口服阿瑞匹坦治疗结束后5天内，S(-)华法林的谷浓度下降34％，而凝血酶原时间（报告为国际标准化比率或INR)缩短14％。
甲苯奭丁脲:第1天口服阿瑞匹坦125 mg，第2天和第3天分别口服80mg/天，而在为期3天的口服阿瑞匹坦治疗方案前和第4、8和15天分别单次给药甲苯磺丁脲500 mg后，甲苯奭丁脲在第4天、第8天和第15天的AUC分别降低23％、28％和15％。这种作用不具有临床重要意义。
其它药物:
口服避孕药:阿瑞匹坦口服给药3天方案(125 mg/80 mg/80 mg)与昂丹司琼和地塞米松合用，并与含炔雌醇和炔诺酮的口服避孕药合用时，治疗3周后,炔雌醇和炔诺酮的谷浓度下降达64％。
P-糖蛋白底物:阿瑞匹坦与P-糖蛋白转运蛋白的底物类药物之间无相互作用，正如临床药物相互作用研究显示，口服阿瑞匹坦和地高辛无相互作用。
5-HT,拮抗剂:在临床药物相互作用研究中，阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多拉司琼（多拉司琼的活性代谢产物）的药代动力学的影响无临床意义。
其它药物对福沙匹坦/阿瑞匹坦药代动力学的影响
利福平:利福平是一种CYP3A4强效诱导剂，每天600 mg连续服用14天，第9天单次口服375 mg的阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的AUC降低了约11倍，平均终末半衰期缩短了约3倍。
酮康唑:酮康唑是一种CYP3A4强效抑制剂，每天400 mg连续服用10天，第5天单次口服125 mg阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的AUC增加了约5倍，平均终末半衰期延长了约3倍。
地尔硫卓:地尔硫卓是一种中度CYP3A4抑制剂，在10例轻至中度高血压患者的研究中，患者接受每日3次120 mg地尔硫卓和单次静脉输注福沙匹坦100 mg后，阿瑞匹坦的AUC增加了1.5倍，地尔硫卓的AUC增加了1.4倍。
福沙匹坦和地尔硫卓联合用药，舒张压平均最大降幅明显大于地尔硫卓单独用药（与福沙匹坦联用24.3110.2 mm Hg，单独用药15.614.1 mmHg），收缩压平均最大降幅也明显大于地尔硫卓单独用药（与福沙匹坦联用29.5土7.9 mm Hg，单独用药23.8 4.8 mm Hg）。但与地尔硫卓单独用药相比，福沙匹坦和地尔硫卓联用并未引起心率、PR间期的任何其它的临床
显著性变化。
帕罗西汀:联合使用帕罗西汀和阿瑞匹坦，阿瑞匹坦口服170mg每日1次，帕罗西汀20 mg每日1次，二者的AUC均降低约25％，Cm降低约20％。但这种作用不具有临床意义。
【贮藏】
密闭，2℃~8℃保存,不得冷冻。
【包装】
中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞和抗生素瓶用铝塑组合盖包装。1瓶/盒。
【有效期】
18个月
本品未开封时可在不超过25℃条件下最长保存60天，且不应超出本品的有效期。
【执行标准】
YBH09692022
【批准文号】
国药准字H20223623
【药品上市许可持有人及生产企业】
齐鲁制药有限公司
注册地址及生产地址:山东省济南市高新区新泺大街317号