在售 远斯坦(氯沙坦钾氢氯噻嗪片)(100mg/25mg)*7片(薄膜衣)

【药品名称】
通用名称: 氯沙坦钾氢氯噻嗪片
英文名称: Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets
【成分】
本品为复方制剂，其组份为：每片含氯沙坦钾 100 mg和氢氯噻嗪 25 mg。
【性状】
本品为薄膜衣片，除包衣后显白色或类白色。
【适应症】
本品用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。

【规格】
每片含氯沙坦钾100mg，和氢氯噻嗪25mg。
【用法用量】
常用的本品起始剂量和维持剂量是每日1次，每次1片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg 12.5mg)。对反应不足的患者，可以调整为每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg 12.5mg)，如果必要时可将剂量增加至每日一次，每次二片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg 12.5mg)或一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg 25mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。
本品不能用于血容量不足的患者(如服用大剂量利尿剂治疗的患者)。
对严重肾功能不全(肌酐清除率≤30mL/min)或肝功能不全的患者不推荐使用本品。
老年高血压患者，不需要调整起始剂量，但氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg 25mg)不应作为老年患者的起始治疗。
本品可以和其它抗高血压药物联合服用。
本品可与食物同服或单独服用。

【不良反应】
在氯沙坦钾-氢氯噻嗪的临床试验中，没有观察到这种复方制剂的特殊不良反应。只限于此前报道过的氯沙坦钾和/或氢氯噻嗪的不良反应。这一复方制剂的不良反应的总体发生率和安慰剂相似。中断治疗的百分比也和安慰剂相仿。
一般说来，氯沙坦钾-氢氯噻嗪的耐受性良好。绝大多数的不良反应是轻微和短暂的，不需要中断治疗。
氯沙坦钾-氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床对照试验中，头晕是唯一被报道与药物相关且发生率大于1％或以上并高于安慰剂的不良反应。
上市后发现的其他不良反应：
血液及淋巴系统疾病：血小板减少。

过敏：氯沙坦治疗的患者中很少有血管性水肿(包括喉和声门水肿导致呼吸道堵塞和/或脸、唇、咽和/或舌的肿胀)的报道；这其中的一些患者曾因服用其它药物(如ACE抑制剂)而出现过血管性水肿。血管炎，包括亨诺赫-舍恩莱因紫癜，在氯沙坦治疗中也鲜有报道。
消化道：肝炎在氯沙坦治疗的患者中罕有报道，腹泻。
呼吸道：有报道氯沙坦引起咳嗽。
皮肤：荨麻疹。有报道氯沙坦引起红皮病，光敏感型。
实验室发现：在临床对照试验中，临床上重要的标准实验室指标发生临床重要改变很少与应用本品有关。有0.7％的患者发生高钾血症(血钾＞5.5mEq/L)，但在这些试验中，无需因此停用本品。极少发生ALT升高，停用本品后通常恢复。
以下为氯沙坦和氢氯噻嗪单独使用时的不良反应，因此也可能是本品的潜在不良反应：
氯沙坦
皮疹、与剂量有关的体位性低血压、腹痛、虚弱/疲劳、胸痛、浮肿/肿胀、心悸、心动过速、消化不良、恶心、背痛、肌肉痉挛、头痛、失眠、咳嗽、鼻充血、咽炎、窦失调、上呼吸道感染、偏头痛、肝功能异常、贫血、血小板减少、肌痛、关节痛、瘙痒，味觉障碍，呕吐，不适，勃起功能障碍/阳痿。
氢氯噻嗪
厌食、消化道刺激、恶心、呕吐、痉挛、腹泻、便秘、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)、胰腺炎、涎腺炎、眩晕、感觉异常、头痛、黄视症、白细胞减少、粒细胞缺乏症、血小板减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、紫癜、光敏感、发热、坏死性血管炎(脉管炎)(皮肤血管炎)、呼吸窘迫(包括肺炎和肺水肿)、毒性表皮坏死松懈、高血糖、糖尿、高尿酸血症、电解质失衡包括低血钠和高血钾、肾功能障碍、间质性肾炎、肾衰竭、肌肉痉挛、虚弱、不安、瞬时视觉模糊。

【禁忌】
－对本产品任何成份过敏的患者。
－无尿患者。
－对其它磺胺类药物过敏的患者。



【注意事项】
氯沙坦-氢氯噻嗪
过敏反应：血管性水肿。(见不良反应)
肝功能和肾功能损害
肝功能不全或严重肾功能不全(肌酐清除率≤30ml/min)的患者不建议使用本品(见用法用量)。
氯沙坦
肾功能不全
抑制肾素-血管紧张素系统可导致肾功能的变化，已报道有个别敏感患者发生肾功能衰竭(特别在一些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的病中，如有严重的心功能不全或肾功能异常的患者)。有些患者在停止治疗后，肾功能改变可以逆转。
已报道，一些有严重肾病或接受肾移植的患者，在用氯沙坦钾治疗时，有贫血发生。
双侧或单侧肾动脉狭窄或独肾的肾动脉狭窄的患者，使用影响肾素-血管紧张素系统的其它药物可以引起血浆中尿素和肌酐升高；氯沙坦也报道有类似的作用。这些肾功能的改变可因停药而逆转。
氢氯噻嗪
低血压和电解质失衡
和其它所有抗高血压治疗一样，部分患者可发生症状性低血压。在并发腹泻或呕吐时，应观察患者有无水或电解质失衡的临床征象，如血容量不足、低钠血症、低血氯性碱中毒、低镁血症或低钾血症。应定期进行血电解质的检查。
对代谢和内分泌的影响
噻嗪类药物治疗会降低糖耐量。可能需要调整降糖药包括胰岛素的剂量(见药物相互作用)。
噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并引起间歇性的血钙轻度升高。显著的高钙血症可能是隐性甲状旁腺功能亢进的表现。因此在进行甲状旁腺功能测定前应停用噻嗪类药物。
胆固醇和甘油三酯升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。
噻嗪类药物治疗可能促发某些患者的高尿酸血症和/或痛风。因为氯沙坦能降低尿酸，氯沙坦和氢氯噻嗪联合使用可以减轻利尿剂所致的高尿酸血症。
其它
无论患者有无过敏或支气管哮喘的病史，服用噻嗪类药物都可能发生过敏反应。使用噻嗪类药物加重或激发系统性红斑狼疮的病例已有报道。

反兴奋剂检查

本品中含有氢氯噻嗪，氢氯噻嗪会使反兴奋剂检查结果呈阳性。

本品运动员慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
在妊娠的中期和后期，应用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育胚胎的损伤甚至死亡。故发现妊娠后，应尽快停用本品。
虽然尚无在妊娠妇女中使用本品的经验，但动物实验证实氯沙坦钾对胎儿和新生儿有损伤和致死作用，其机制被认为是通过药物对肾素-血管紧张素系统的介导作用。在人类，胎儿的肾灌注开始于妊娠中期，而肾灌注依赖于肾素-血管紧张素系统的发育。因此，如果在妊娠的中期或后期服用本品，胎儿的危险性会增加。
噻嗪类药物能通过胎盘屏障而出现在脐带血中。建议有高血压而无其它疾病的妊娠妇女不要常规使用利尿剂，以免使母亲和胎儿遭受不必要的危害，如胎儿或新生儿黄疸、血小板减少症和可能发生于成人的其它不良反应。利尿剂不能阻止妊娠毒血症的发展，并且没有令人满意的证据表明它对毒血症有疗效。
还不清楚氯沙坦能否通过乳汁排泄，但噻嗪类药物能出现于人乳汁中。由于它对哺乳婴儿的潜在不良作用，应权衡药物对母亲的重要性，决定停止授乳还是停止用药。

【儿童用药】
在儿童中的安全性和有效性还未确定。


【老年用药】
临床研究中，本品对老年(≥65岁)和年轻(＜65岁)患者的疗效和安全性无临床显著差异。

【药物相互作用】
氯沙坦
在临床药代动力学试验中，尚未发现与氢氯噻嗪、地高辛、华法林、西咪替丁、苯巴比妥(见下面氢氯噻嗪：酒精，巴比妥类或麻醉药)、酮康唑及红霉素有临床重要意义的药物相互作用。有报道利福平和氟康唑降低活性代谢产物的水平。尚未对这些相互作用的临床意义进行评价。
和其它阻断血管紧张素Ⅱ及其作用的药物一样，氯沙坦钾与保钾利尿剂(如安体舒通、氨苯蝶啶、阿米洛利)、补钾剂或含钾的盐类替代品合用可能导致血钾升高。

包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)在内的非甾体类抗炎药(NSAIDs)会降低利尿剂或其它抗高血压药物的效果。因此，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用也会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAIDs类药物减弱。
在一些服用包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体类抗炎药物的肾功能不全的患者中，同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂会导致肾功能进一步恶化，并有可能发生急性肾功能衰竭，这种作用通常是可逆的。
氢氯噻嗪
同时用药时，下列药物与噻嗪类利尿剂可能会产生相互作用：
酒精，巴比妥类或麻醉药－可能促使直立性低血压的发生。
降糖药(口服制剂和胰岛素)－可能需要调整降糖药的剂量。
其它抗高血压药－相加作用。
消胆胺和考来替泊树脂－阴离子交换树脂的存在妨碍了氢氯噻嗪的吸收。单剂量给予消胆胺或考来替泊树脂会与氢氯噻嗪结合，使噻嗪类药物从胃肠道的吸收分别减少高达85％和43％。
皮质类固醇，ACTH－加剧电解质丢失，特别是导致低血钾。
加压胺类(如肾上腺素)－可能降低对加压胺的反应，但尚不足以妨碍它们的使用。
骨骼肌松弛剂，非去极化型(如筒箭毒碱)－可能增强肌松剂的反应。
锂－利尿剂降低锂的肾清除率，高度增加锂中毒的危险性，不建议同时使用。使用前参阅有关锂制剂说明书的内容。
非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂-某些患者使用包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体抗炎药会降低利尿剂的利尿、促尿钠排泄和抗高血压作用。
药物/实验室化验的相互作用
由于对钙代谢的影响，噻嗪类药物会干扰甲状旁腺功能测定试验(见注意事项)。

【药物过量】
对本品过量的治疗尚无专门的资料，可采用对症和支持疗法。停用本品并密切观察患者。建议采用的措施包括催吐(如果刚刚发生过量服药)及通过适当的步骤纠正脱水、电解质失衡、肝昏迷和低血压。
氯沙坦
人类用药过量的资料有限。用药过量最明显的体征是低血压和心动过速；心动过缓可能是由于副交感神经(迷走神经)的兴奋。如果发生症状性低血压，应实施支持疗法。
氯沙坦钾及其活性代谢物均不能被血液透析清除。
氢氯噻嗪
最常见的是由电解质丢失(低血钾、低血氯、低血钠)引起的体征和症状，和过度利尿引起的脱水。如果同时使用洋地黄，则低血钾可能加重心律失常。
通过血液透析清除氢氯噻嗪的程度仍未确知。


【药理毒理】
药理作用，
氯沙坦-氢氯噻嗪的两种成份在降低血压方面具有相加作用，与单独使用其中任一成份相比，氯沙坦-氢氯噻嗪的降血压幅度更大。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾索活性、增加醛固酮分泌、降低血钾、增加血管紧张素II水平。服用氯沙坦可阻断所有与血管紧张素II有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失。
氯沙坦有轻微和短暂的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸中度升高，联合使用氯沙坦和氢氯噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。
氯沙坦是一种口服的血管紧张素1I受体(AT受体)拮抗剂。噻嗪类药物抗高血压的作用机制尚不清楚。
毒理研究
遗传毒性:
氯沙坦钾-氢氙噻嗪(重量比为4:1)的Ames_ 试验、V-79中国仓鼠
肺细胞突变试验结果均为阴性。大鼠肝细胞体外碱洗脱试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性。
生殖毒性:
雄性大鼠联合给予氯沙坦剂量达135mg/kg/天与氢氣嚷嗪33.75mg/kg/天，未见对生育力或交配行为的明显影响，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯墮嗪的暴露量(AUCs) ，大约分别比人联合给予氯沙坦100mg与氢氯噻嗪25mg的暴露量高60倍、60倍、30倍。雌性大鼠联合给予剂量低至氯沙坦10mg/kg/天与氢氯噻嗪2.5mg/kg/天，可见生育力和生育指数轻微但有统计
学意义的降低:大鼠联合给予氣沙坦50mg/kg/天与氢氯噻嗪12.5mg/kg/天，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUC) ，大约分别比人联合给予氯沙坦100mg与氢氧噻嗪25mg的暴露量高6倍、2倍、2倍。
大鼠或兔联合给予氯沙坦钾最大剂量为10mg/kg/天与氢氯噻嗪2.5mg/kg/天，未见致畸性:兔体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUCS),分别相当于人联合给予氨沙坦100mg与氢氣噻嗪25mg的暴露量的5倍、1.5倍和1倍。雌性大鼠在妊娠前及妊娠期联合给予氯沙坦10mg/kg/天与氢氯噻嗪2.5mg/kg/天，可见胚胎多肋发生率轻微升高。大鼠在妊娠晚期和/或哺乳期联合给予氯沙坦50mg/kg/天与氢氨噻嗪12.5mg/kg/天，可见与单独给予氯沙坦相似的胎仔及新生大鼠毒性，包括体重下降、肾毒性和死亡，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUCS) ，分别大约比人联合给予氯沙坦100mg与氢氯噻嗪25mg时的暴露量高35倍、10倍、10倍。妊娠小鼠或妊娠大鼠在主要器官形成期单独给予氢氣噻嗪，剂量分别达3000、1000mg/kg/天，未见胚胎毒性。
氯沙坦及其活性代谢产物在大鼠乳汁中分泌水平较高。
致癌性:
尚未进行氯沙坦钾与氢氯噻嗪联合给药的致癌性研究。
氯沙坦钾:小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药92周剂量达200mg/kg/天,大鼠连续给药105周剂量达270mg/kg/天，未见致癌性。雌性大鼠给予氯沙坦钾270mg/kg/天胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高小鼠和大鼠最高剂量时的氯沙坦和活性代谢产物系统暴露量，分别约为50kg体重成人100mg/天暴露量的30和15倍(小鼠)、160和90倍(大鼠)。
氢氯噻嗪:小鼠和大鼠分别经口给予氢氯噻嗪剂量达600mg/kg/天、100mg/kg/天，连续给药2年，雌雄大鼠、雌性小鼠未见致癌性，雄性小鼠可见可疑的致肝癌作用。

【药代动力学】
吸收
氯沙坦
口服给药后，氯沙坦吸收良好并经过首过代谢，形成一种活性羟酸代谢产物和其它非活性代谢产物。氯沙坦片的体内生物利用度大约为33％。氯沙坦及其活性代谢产物分别在1小时和3-4小时内达到平均峰值浓度。同时进食标准餐对氯沙坦的血浆浓度无显著临床意义上的影响。
分布
氯沙坦
氯沙坦及其活性代谢产物与血浆蛋白，主要是白蛋白的结合率超过99％。氯沙坦的分布容积是34升。对大鼠的研究提示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪能通过胎盘屏障，但不能通过血脑屏障，可从乳汁中分泌。
代谢
氯沙坦
静脉使用或口服后，14％的氯沙坦转化为其活性代谢产物。口服或静脉给予14C标记的氯沙坦钾后，循环血浆中的放射性主要来自氯沙坦及其活性代谢产物。约1％的研究个体，只有极少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。
除活性代谢产物外，也有无活性代谢产物形成，包括由丁基侧链羟化形成的两个主要代谢产物和一个次要的代谢产物，N-2四唑葡糖苷酸。
消除
氯沙坦
氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别约为600mL/min和50mL/min。氯沙坦及其活性代谢产物的肾脏清除率分别约为74mL/min和26mL/min。当氯沙坦口服给药时，约4％呈原形经尿排出，约6％作为活性代谢产物经尿排出。在口服氯沙坦钾剂量高达200mg的范围内氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学特性呈线性关系。
口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多指数形式下降，它们的终末半衰期分别约为2小时和6-9小时。在每日一次100mg的剂量时，氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中都没有明显蓄积。氯沙坦及其活性代谢产物的清除主要经胆汁和尿液排泄。人类口服14C标记的氯沙坦钾后，约35％的放射性出现在尿液，58％的放射性出现在粪便。人类静脉使用14C标记的氯沙坦后，约43％的放射性出现在尿液，50％的放射性出现在粪便。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪不被代谢，但它可很快地被肾脏清除。24小时血浆浓度监测时，可发现血浆半衰期在5.6小时和14.8小时之间变动。至少61％的口服剂量在24小时内呈原形清除。
特殊人群
氯沙坦－氢氯噻嗪
氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度以及氢氯噻嗪的吸收，在老年高血压患者和年轻高血压患者之间没有显著性差异。
氯沙坦
氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度在老年高血压患者和年轻高血压患者之间没有显著性差异。
女性高血压患者与男性高血压患者比较，氯沙坦的血浆浓度要高出2倍。活性代谢物的浓度女性和男性没有差异。无法判定这些明显的药代动力学差异有显著临床意义。
轻度和中度酒精性肝硬化患者口服给药后，氯沙坦钾及其活性代谢产物的血浆浓度比年轻男性志愿者分别高5倍和1.7倍。
对于肌酐清除率大于10mL/min的患者，其氯沙坦的血浆浓度没有改变。血液透析的患者氯沙坦的AUC大约比具有正常肾功能的患者高2倍。活性代谢物的血浆浓度在肾功能不全或血液透析的患者中没有改变。
氯沙坦钾及其活性代谢产物均不能被血液透析清除。

【贮藏】
30℃以下干燥处保存
【有效期】
24个月
【执行标准】
YBH13292020
【批准文号】
国药准字H20123367
【药品上市许可持有人】
乐普药业科技有限公司
【生产企业】
乐普药业科技有限公司