在售 瑞泽唐(磷酸瑞格列汀片)100mg*7片*1板

【药品名称】
通用名称: 磷酸瑞格列汀片 商品名称: 瑞泽唐 英文名称: Retagliptin Phosphate Tablets 汉语拼音: Linsuan Ruigelieting Pian
【成份】
本品活性成份为磷酸瑞格列汀。 化学名称: (R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3- (三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯磷酸盐 辅料:纤维素-乳糖、羚甲淀粉钠、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂 (胃溶型)。
【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
本品适用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。 单药:本品单药可配合饮食控制和运动，改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。 与盐酸二甲双胍联合使用:在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
【规格】
按C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计：（1）50mg；（2）100mg
【用法用量】
推荐剂量 本品不受进食限制。 单药: 推荐剂量为100mg每日一次或0mg每日两次。 与二甲双胍联合使用:推荐剂量为 50mg每日两次。 特殊人群 肾功能不全患者 开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。 轻度肾功能不全的患者[肌酐清除率(Ccr)60-89ml/min]服用本品时，不需要调整剂量。 中度肾功能不全的患者[肌酐清除率(Ccr)30-59ml/min]服用本品时，剂量调整为50mg每日一次。 重度肾功能不全的患者[肌酐清除率(Ccr)≤29ml/min]，不建议服用本品，如需服用，需严密监测肾功能状态。 肝功能不全患者 目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无肝功能不全患者的用药数据。
【不良反应】
临床试验 安全性数据汇总分析来源于2项为期52周的III期临床试验，即1项本品单药治疗和1项本品与二甲双胍联合治疗，均包括24周的核心期(安慰剂对照)及28周的延伸期(本品治疗组维持原治疗，安慰剂组随机转为接受本品50mgBID或100mg QD治疗)，结果显示本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。 2项III期临床试验汇总分析中，本品的总暴露时间为540病人年，其中有284例糖尿病受试者本品达到至少连续1年(≥52周)的暴露。接受本品治疗24周的受试者报告的发生率≥1％且高于安慰剂的不良反应见表1，接受本品治疗52周的受试者报告的发生率≥1％的不良反应见表2。 低血糖 在1项本品单药治疗的III期临床试验中，接受安慰剂、本品50mg BID和本品100mg QD治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为2例(1.6％)、5例 (3.8％)和3例 (2.4％)，未发生重度低血糖事件。 在1项本品与二甲双胍联合治疗的III期临床试验中，接受安慰剂与二甲双胍联合治疗、本品50mg BID与二甲双胍联合治疗24周的受试者，低血糖发生率分别为3例 (2.5％) 和12例 (4.9％)，未发生重度低血糖事件。 胰腺炎和严重皮肤反应 2项III期临床试验汇总分析中，均未发生特别关注的不良事件(胰腺炎和严重皮肤反应)。 实验室检查 2项III期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，治疗组血淀粉酶相对于安慰剂组略有增加的趋势 (见表3)。其它特别关注的实验室检查[包括血肌酥、肝功能指标 (ALT、AST、TBIL、ALP)指标均无明显变化。
【禁忌】
对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
【注意事项】
本品不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 胰腺炎 已上市的同类药物(西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀) 均有出现急性胰腺炎的报告。2项III期临床试验汇总分析中，与安慰剂组相比，治疗组血淀粉酶相对于安慰剂组略有增加的趋势，但未发生胰腺炎。如果怀疑出现胰腺炎，则应停止使用本品和其他可疑的药物。 心力衰竭 在其他已上市二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂中，有两种药物在心血管安全性研究中发现DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系，其余三种药物未发现DPP-4抑制剂有增加心力衰竭的风险。这些研究评估了在具有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，使用DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭之间的联系。 在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始治疗前评估风险和获益，如既往有心力衰竭病史和肾功能损伤病史，治疗期间需观察患者的症状和体征。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，并考虑停用本品。 肾功能不全患者用药 见[用法用量]“肾功能不全患者”部分。 与其他降糖药物联用 本品与二甲双胍联合使用时，低血糖发生率较低，且没有发生重度低血糖和/或反复出现低血糖。本品目前尚未有与磺脲类或胰岛素合用时的数据，但联合使用时可能会导致低血糖发生率增加。 超敏反应 在其他 DPP-4 抑制剂上市后在患者的治疗过程中发现严重超敏反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，如Stevens-Johnson 综合征。超敏反应通常发生在治疗的开始 3 个月内，有些报告发生在首次服用之后。 本品临床试验中并未发现与本品相关的过敏反应病例报告，且未观察到严重超敏反应现象的发生。治疗过程中，如怀疑发生超敏反应，停止使用本品，评估是否有其他潜在的原因，采用其他方案治疗糖尿病。 大疱性类天疱疮 据上市后监测报告，在使用其他 DPP-4 制剂的患者中，观察到需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例。出现该不良反应的患者，通常在局部外用或进行全身性免疫抑制治疗并停止 DPP-4 抑制剂用药后病情缓解。 本品临床试验未发现大疱性类天疱疮相关不良反应。须告知患者在接受本品治疗的同时报告是否出现水疱或破溃。如果怀疑为大疱性类天疱疮则应停止本品用药，并考虑转诊至皮肤科医生，以便进行诊断并适当治疗。 重度和失能性关节痛 上市后已有在服用其他DPP-4抑制剂的患者中发生重度、失能性关节痛的报告。在发生了该不良反应的病例中，开始药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。 本品临床试验未发现重度和失能性关节痛相关不良反应。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。 心血管影响 尚未开展长期服用本品对心血管安全性影响的临床研究和评估。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期 本品尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究。不建议在妊娠期使用本品。 哺乳 尚无本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。不建议在哺乳期使用本品 儿童用药： 尚未确定本品在18 岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
不建议按年龄调整本品给药剂量。本品2项III期临床试验中，未观察到老年受试者与年轻受试者在安全性和有效性方面的总体差别。但是，不能排除某些老年患者对本品具有更强的敏感性。
【药物相互作用】
药物相互作用体外评估 体外研究中，瑞格列汀对CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1酶无明显抑制作用，对CYP2B6和CYP2C8几乎不存在抑制作用，对肠道中CYP3A4可能具有抑制作用，对肝脏中CYP3A4没有抑制作用。主要代谢产物瑞格列汀酸对CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6，CYP2C8和CYP3A4酶无明显抑制作用，对CYP2B6几乎不存在抑制作用，瑞格列汀酸对CYP2E1可能具有抑制作用。 瑞格列汀(80μM)和瑞格列汀酸(100μM)在高浓度时，在酶活性和mRNA水平上对CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4没有明显的诱导作用。 瑞格列汀及其代谢产物瑞格列汀酸对 OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3 均没有明显的抑制作用，对 P-gp、BCRP 几乎不存在抑制作用。 瑞格列汀代谢由羧酸脂酶1(CES1)介导。瑞格列汀是P-gp的底物，不是BCRP、OATP1B1和OATP1B3转运体的底物。瑞格列汀酸是OAT3的底物，不是P-gp、BCRP和OAT1的底物。与CES1、P-gp和OAT3抑制剂联用时应关注药物相互作用的风险。 药物相互作用体内评估 辛伐他汀、缬沙坦、二甲双胍单次给药对瑞格列汀及其代谢物瑞格列汀酸的系统暴露量无显著影响。与辛伐他汀、沙坦、二甲双胍分别联合用药时，不建议调整瑞格列汀的剂量。瑞格列汀连续给药达稳态后，对辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸暴露量有显著影响，瑞格列汀可能为CYP3A4的中等抑制剂。瑞格列汀对缬沙坦、二甲双胍的暴露量无显著影响。
【药物过量】
在临床试验中无本品药物过量的报告。如果出现药物过量情况，应及时联系医务人员。可采取常规支持治疗措施(如，去除胃肠道内未吸收的药物，进行临床监测，以及根据患者临床情况给与支持性治疗)。目前尚未研究通过血液透析去除本品。
【临床试验】
本品开展了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性III期临床试验。与安慰剂相比，使用本品治疗的 2 型糖尿病受试者的糖化血红蛋白 (HbAic)出现了具有临床和统计学意义的改善。 单药治疗 一项本品单药治疗 2型糖尿病受试者的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照IIIa 期临床试验包括24 周核心期及28 周延伸期。该试验受试者在24 周核心期分别接受本品 50mg BID、100g QD或安慰剂口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原本品 50mg BID、100mgQD 组受试者的治疗维持不变原安慰剂组受试者随机转为接受本品50mg BID或100mg QD治疗。 第24周核心期结束时，与安慰剂组相比，本品50mg BID 组和100mQD 组 HbAic相对于基线变化的组间差异(95％ CI)分别为-0.92％(-1.21，-0.64)和-0.75％(-1.04，-0.46)，差异有统计显著性 (P 值均<0.0001)；HbA1c<6.5％和<7.0％的达标比例的点值较对照高，空腹血浆葡萄糖和餐后2h血糖降低的点值较对照高，见表4。此外，本品50mg BID 和100mg QD单药治疗第 24 周到 52周(延伸期)，能维持与核心期相当的临床疗效:并且核心期使用安慰剂的受试者，在延伸期服用本品50mg BID和100mgQD 治疗28 周后，也有明显的疗效(参见图 1)。 联合二甲双胍治疗 一项本品联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病受试者的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照IIIc 期临床试验包括24 周核心期及28周延伸期。该试验受试者在24 周核心期分别接受本品50mg BID联合二甲双胍或安慰剂联合二甲双胍口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原本品50mg BID 联合二甲双胍组受试者的治疗维持不变，原安慰剂联合二甲双胍组受试者转为接受本品50mgBID 联合二甲双胍治疗。 第24 周核心期结束时，与安慰剂组相比，本品 50mg BID 联合二甲双胍组 HbA1c相对于基线变化的组间差异(95％CI）为-0.60％(-0.77，0.43)差异有统计显著性 (P<0.0001)；HbA1c<6.5％和<7.0％的达标比例的点值较对照高，空腹血浆葡萄糖和餐后 2h 血糖降低的点值较对照高，见表 5。此外，SP2086 50mg BID 联合二甲双胍治疗第24 周到 52 周 (延伸期)能维持与核心期相当的临床疗效; 并且核心期使用安慰剂联合二甲双胍的受试者，在延伸期服用SP2086 50mg BID 联合二甲双胍28周后，也有明显的疗效(参见图2)。
【药理毒理】
药理作用 磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶4 ( DPP-4 )抑制剂，通过抑制DPP-4活性,进而提高内源性肠促胰岛激素包括胰高血糖素样肽-1 ( GLP-1 )和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽( GIP )的水平。肠促胰岛素GLP-1和GIP由肠道细胞释放，参与葡萄糖内环境稳态调控。当血糖浓度升高时，GLP-1和GIP可葡萄糖依赖性的促进胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外, GLP-1还可以抑制胰腺a细胞分泌胰高糖素，且不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4的限制, DPP-4可以快速水解肠促胰岛激素,使其失活。磷酸瑞格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，进而降低血糖。 毒理研究 遗传毒性 磷酸瑞格列汀Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞( CHL )染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。代谢产物磷酸瑞格列汀酸Ames试验、染色体畸变试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠生力的早期胚胎发育毒性试验中，雌、雄大鼠经口给予磷酸瑞格列汀高达750 mg/kg/天，雌性大鼠从交配前14天开始至妊娠第7天给药，雄性大鼠自交配前28天开始至交配期结束给药，对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育未见明显影响。 妊娠大鼠于器官发生期(妊娠第6-15天)经口给予磷酸瑞格列汀高达750 mg/kg/天，未规对胚胎-胚仔发育的明显影响。妊娠兔于器官发生期(妊娠第6-18天)经口给予磷酸瑞格列汀高达400 mg/kg/天(按AUC计,磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量100 mg/天时暴露量的103倍) , 对胚胎-胎仔发育未见明显影响。 大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天经口给予磷酸瑞格列汀高达750 mg/kg/天(按AUC计，磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相当于人推荐剂量100 mg/天时暴露量的107.4倍) ，对亲代大鼠生殖和哺乳行为未见明显影响。750 mg/kg/天剂量下，子代大鼠哺乳期死亡率明显增加，出生后离乳后体重明显降低，睁眼和阴道开口明显延迟，离乳后分笼前的摄食量显著降低，其他生长发育、神经行为功能及生殖能力未见明显影响。子代发育未见不良反应剂量( NOAEL )为250 mg/kg/天。 磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过大鼠胎盘屏障，亲代动物中血药浓度分别为胎仔血药浓度的1.54-1.64 倍。磷酸瑞格列汀及其代谢产物可通过哺乳大鼠的乳汁分泌，乳汁中药物浓度明显高于血浆中的浓度，乳汁中磷酸瑞格列汀与磷酸瑞格列汀酸浓度分别为血浆的7.25-16.98倍和3.68-6.36倍。 致癌性 Tg-rasH2小鼠连续26周经口给予磷酸瑞格列汀100、250 和500 mg/kg/天，未规给药相关的肿瘤发生。500mg/kg/天剂量下磷酸瑞格列汀与其代谢产物磷酸瑞格列汀酸的合并最大暴露量(按AUC计)相当于人推荐剂量100 mg/天剂量时暴露量的39.1倍。 其他毒性 大鼠连续26周经口给予磷酸瑞格列汀30、150 和500 mg/kg/天，病理学检查可见剂量依赖性及可恢复性的肝脏中央小叶肥大及甲状腺滤泡增生，这些改变与肝脏和甲状腺的脏器重量增加相关。犬连续52周经口给予磷酸瑞格列汀10、30和100 mg/kg/天，可见唾液分泌亢进、呕吐，稀便软便、双耳肿胀,眼睑肿胀、口周红肿、精神不振、瘙痒、皮肤红斑、兴奋、烦躁等临床体征。
【贮藏】
密封，不超过30℃保存。
【包装】
本品采用聚氯乙烯固体药用硬片及药用铝箔包装，外加铝箔袋。7片/板，1 板/袋，1袋/盒。
【有效期】
24个月
【执行标准】
YBH09132023
【批准文号】
(1)50mg（按C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）：国药准字H20230017 (2)100mg（按C₁₉H₁₈F₆N₄O₃计）：国药准字H20230018
【上市许可持有人】
名称: 江苏恒瑞医药股份有限公司
【生产企业】
企业名称: 江苏恒瑞医药股份有限公司