泰里安(氢溴酸替格列汀片)20mg*7片*1板

【药品名称】
通用名称:氢溴酸替格列汀片
商品名称:泰里安TENELIA\"
英文名称:Teneligliptin Hydrobromide Tablets
汉语拼音:Qingxiusuan Tigelieting Pian
【成份】
本品主要成份为氢溴酸替格列汀。
化学名称:{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑 -5-基)哌
嗪-1-基]吡咯烷-2-基}(1,3-噻唑烷-3-基)甲酮双
位半氢溴酸盐水合物
分子式:CH„N„0S ・ 2дHBг ・xH₂0，x=1.5~2.0
分子量:628.86(无水物)
1201040109
【性状】
本品为淡红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】
本品适用于成人2型糖尿病患者改善血糖控制:
1)单药治疗:本品可配合饮食控制和运动，用于改善成人2型糖尿
病患者的血糖控制。
2)与二甲双胍联用:在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本
品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病
患者的血糖控制。
【规格】
20mg(按C22H3N0S 计)
【用法用量】
通常成人2型糖尿病患者的推荐剂量为20mg，口服，每日1次。如
血糖控制不佳，可在进行充分观察后，增加剂量至40mg每日1次。
【不良反应】
临床试验中共纳入1645例2型糖尿病患者，不良反应发生率为9.5％
(156/1645)，共计232例次(包括临床检查值的异常)。主要的不
良反应为低血糖2.6％(43/1645)、便秘0.9％(14/1645)等。
由于可发生下述不良反应，应充分进行观察，当发现异常时须采取中
止给药等妥善的处置:
严重不良反应
低血糖(1.1~8.9％):本品与其他糖尿病治疗药物联用时可导致
低血糖风险，特别是与胰岛素或磺脲类药物联用时，有发生严重低血
糖症状、甚至引起意识丧失的报告。与此类药物联合时，须考虑降低
胰岛素制剂或磺脲类药物的剂量。此外，本品单药治疗时也有低血糖
事件报告。出现低血糖症状时，应采取摄取糖类食品等措施。(见注
意事项、药物相互作用)。
肠梗阻(0.1％):严重便秘、腹胀、持续性腹痛、呕吐等异常。(见
注意事项)。
肝功能不全(发生频率不明):伴有天冬氨酸转氨酶(AST)升高，
丙氨酸转氨酶(ALT)升高等肝功能不全。
间质性肺炎(发生频率不明):当发现咳嗽、呼吸困难、发热、肺音
异常(捻发音)等症状时，须尽快进行如胸部X光、胸部CT、血清
标志物等的检查。当疑似间质性肺炎时须中止给药，采取给与肾上腺
皮质激素制剂等的妥善处置。
类天疱疮(发生频率不明):当出现水疱、糜烂等表现时，须与皮肤
科医生咨询、采取中止给药等妥善的处置。
类天疱疮(发生频率不明):当出现水疱、糜烂等表现时，须与皮肤
科医生咨询、采取中止给药等妥善的处置。
急性胰腺炎(发生频率不明):当发现持续性剧烈腹痛，呕吐等异常
时须中止给药，采取妥善的处置(见注意事项).
其他不良反应
【禁忌】
1.对本品的成分过敏或有过敏史的患者:
2.重度酮症、糖尿病昏迷或前驱昏迷、1型糖尿病患者:
3.重度感染、手术前后、严重外伤的患者。
【注意事项】
1.低血糖风险
使用本品时，需充分告知患者低血糖的症状及处理方法。本品与磺脲
类药物或胰岛素联用时，会增加低血糖风险，为减少低血糖的风险，
与上述药物联用时，应考虑对磺脲类药物及胰岛素进行减量。同时，
2、与二甲双胍的联用疗法
以饮食疗法、运动疗法联合使用二甲双胍但血糖控制仍不充分的2型
糖尿病患者为对象，以替格列汀20mg或安慰剂每日1次给药24周。
结果如表4所示:
3.长期给药试验
以饮食疗法和运动疗法，或饮食疗法和运动疗法联合二甲双胍等药
物仍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者(462例)为对象，替格列
汀20mg或40mg(增量时)每日1次给药52周。给药52周时与给
药开始的HbA1c值的变化量(平均值士标准差)如下，单独治疗时
为-0.63±0.64％(212例)，与双胍类药物联用时为-0.78±0.75％(95
例)。
【药理毒理】
药理作用
替格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，通过抑制DPP-4活性而
抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分解，增加血中GLP-1浓度发挥
降血糖作用。
毒理研究
遗传毒性
替格列汀细菌回复突变试验、大鼠骨髓微核试验和大鼠肝细胞程序外
DNA 合成试验结果均为阴性。中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试
验中，观察到替格列汀高浓度下染色体畸变发生率增加，可能与体外
高浓度时的细胞毒性效应相关。
生殖毒性
生育力与早期胚胎发育毒性试验:雄性大鼠经口给予替格列汀30、
70、150mg/kg/日，150mg/kg/日剂量体重增加降低，摄食量减少，
交配后阴栓数、着床数和存活胚胎数，附睾重量、附睾尾精子数降
低及异常精子率增高。雌性大鼠经口给予替格列汀30、100、200mg/
kg/日，200mg/kg/日剂量母体动物体重增加降低，着床数和存活胚
胎数的降低。雄性、雌性大鼠母体和生育力和早期胚胎发育的未见不
良反应剂量(NOAEL)分别为70、100mg/kg/日。
胚胎-胎仔发育毒性试验:妊娠大鼠经口给予替格列汀10、30、
100mg/kg/日，所有给药组母体动物可见体重增加降低，100mg/kg/
日剂量可见胎仔颈肋发生率增加，胸骨节和掌骨骨化数减少。妊娠兔
经口给予替格列汀10、30、60mg/kg/日，60mg/kg/日剂量可见胎仔
第5胸骨节不完全骨化发生率轻度增加。大鼠、兔胚胎-胎仔发育的
NOAEL均为30mg/kg/日
围产期毒性试验:大鼠经口给予替格列汀10、30、100mg/kg/日，
100 mg/kg/日剂量可见F1代幼仔离乳前体重增加轻度降低，其他未
见明显毒性。F1代幼仔的NOAEL 为30mg/kg/日。
致癌性
大鼠连续 104周经口给予替格列汀，≤75mg/kg/日(雄)和100mg/
kg/日(雌)剂量(按AUC计算，相当于临床最大推荐剂量40mg的
65~76 倍)未见明显致癌性。CB6F1-Tg rasH2小鼠连续26周给予替
格列汀，≤600mg/kg/日剂量(按AUC计算，相当于临床最大推荐剂
量 40mg 的118~126倍)未见明显致癌性。
【药代动力学】
吸收
单次给药:健康成人空腹单次口服替格列汀20mg及40mg时，替格列
汀的血药浓度变化及药代动力学参数如表5所示。
多次给药:健康成人每日1次连续7天在早餐30分钟前口服替格列
汀20mg时，替格列汀的药代动力学参数如表6所示，7天内达到稳态。
饮食影响:健康成人在餐后进行单次口服替格列汀20mg时，与空腹
时相比C_降低20％，t从1.1小时延长至2.6小时，AUC未见差异。
分布
将[‘C]标记的替格列汀(20，100及500ng/mL)加入到人血浆时的
体外蛋白结合率为77.6％~82.2％。
代谢
健康成人单次口服给予[\"c]标记的替格列汀20mg时，血浆中检测
到了原型药物及代谢物M1、M2、M3、M4和M5。而且，相对于给药
后72小时内血浆中放射性浓度计算出的AUCO-∞，替格列汀、M1、
当患者伴随脑垂体功能不全、肾上腺功能不全、营养不良、饥饿、不
规律饮食、食物摄取量不足、衰弱状态、剧烈肌肉运动、酒精摄取过
量时，可能增加低血糖发生风险。由于可引发低血糖症状，对从事高
空作业、机动车驾驶等的患者给药时须予以注意。
2.QT间期延长
临床试验中使用本品160mg，每日1次给药时，有发生QT间期延长
的报告:健康成人每日1次连续口服4天替格列汀40mg或160mg时,
经安慰剂校正的QTcl间期变化的最大平均值(90％置信区间上限值)
在40mg组给药结束后3小时为3.9(7.6)msec，在160mg组给药
结束后1.5小时为9.3(13.0)msec。因此，对于患有QT间期延长
相关疾病，如先天性QT间期延长综合征、尖端扭转型室性心动过速
(Torsades de pointes)等，或具有既往史的患者，应避免使用本品。
当患者存在引起QT间期延长的危险因素，如患有充血性心衰等心脏
疾病、低钾血症、严重心动过缓等心律失常或具有既往病史时，应慎
重给药。
3.本品尚未确立在心衰NYHA分类III~IV级患者中的安全性，因
此不推荐此类患者使用本品。
4.胰腺炎
本品有发生急性胰腺炎的报告，因此当发生持续剧烈的腹痛，呕吐等
早期症状时，应尽快就医。
5.皮肤疾病
在食蟹猴中进行的52周连续口服给药毒性试验中，75mg/kg/日给药
后，食蟹猴的尾、四肢及耳廓等部位出现了表皮剥脱、痂皮、溃疡等
皮肤症状，此时的AUC0-24hr相当于40mg/日给药时的约45倍。
在其他DPP-4抑制剂的临床试验或上市后经验中，已有发生类天疱疮
的病例报道，建议使用本品的糖尿病患者应特别注意监测其皮肤病变
(如，水疱或溃疡)的情况。
6.重度肝功能不全
本品尚未确立在重度肝功能不全患者中的安全性，因此不推荐此类患
者使用本品。
7.腹部手术或具有肠梗阻既往史的患者
有引发肠梗阻的风险，应慎重使用本品。
8.其他注意事项
1)本品仅适用于已经确诊的2型糖尿病患者。本品使用期间，应定
期检查患者血糖，以评估疗效，如服用本品3个月后，血糖仍不能有
效控制时，应考虑更换其他治疗方法。患者服药过程中，可能出现无
需继续服用替格列汀或应进行药物减量的情况，还可能发生因患者不
注意保养、合并感染等情况导致血糖控制不佳，因此应注意观察患者
的饮食摄取量、血糖值、是否合并感染等情况，并持续对可否继续服
药、剂量调整、药物的选择等予以关注。
2)问患者交付药品时，应指导患者如何从铝型包装中正确取出药片。
既往曾有报道患者误服铝塑包装，因铝塑包装尖角刺穿食道黏膜，引
起食道穿孔并导致了纵隔炎等严重并发症。
【孕妇及哺乳期妇女的用药】
尚未确定妊娠期间使用本品的安全性，不建议妊娠期患者使用本品。
目前尚不清楚本品是否会通过母乳分泌，建议哺乳期妇女使用本品时
应停止哺乳。
【儿童用药】
尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性，不建议儿童患者使用本
品。
【老年用药】
通常老年人的生理功能下降，须对老年患者进行充分评估后再用药。
【药物相互作用】
本品主要通过CYP3A4和含黄素单氧酶(FMO1和FMO3)代谢，原型药
物从尿中排泄率为21.0~22.1％，见药代动力学。
【药物过量】
临床试验中使用本品160mg，每日1次给药时，有发生QT间期延长
的报告，见注意事项
据报道，晚期肾功能衰竭患者，进行血液透析时可清除15.6％的替格
列汀给药量，见药代动力学。
【临床试验】
1.单药治疗
以饮食疗法和运动疗法无法有效控制血糖的2型糖尿病患者(203例)
为对象，替格列汀20mg或安慰剂每日1次给药12周。结果如表3所示。
M2、M3、M4和M5 的AUC。_的比率分别为71.1％、14.7％、1.3％、1.3％、
0.3％和 1.1％。
替格列汀的代谢主要与CYP3A4、含黄素单氧酶(FM01和FM03)有
关。另外，替格列汀显示出对CYP2D6、CYP3A4和FMO有较弱的抑
制作用(IC5值:489.4、197.5和467.2μmol/L)，但未显示出对
CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP2E1的
抑制作用，未对CYP1A2和CYP3A4产生诱导(体外)。
排泄
健康成人空腹单次口服给予替格列汀20mg及40mg时(各6例)，给
药量的21.0％~221％以原型物排泄至尿中，肾清除率为37~39mL/hr/
kg.
健康成人单次口服[‘c]标记的替格列汀20mg时，至给药后216小
时的给药放射性的45.4％排泄至尿中、46.5％排泄至粪便中。此外，
至给药后120小时相对于给药量的原型药物、M1、M2和M3累积尿中
排泄率分别为14.8％、17.7％、1.4％、1.9％，原型药物、M1、M3、M4
和M5的累积粪便中排泄率分别为26.1％、4.0％、1.6％、0.3％和1.3％。
替格列汀为P-糖蛋白底物，99μmol/L的浓度可使P-糖蛋白介导的
地高辛转运抑制至42.5％。此外，替格列汀显示出了对出现在肾脏的
有机阴离子转运蛋白OAT3有较弱的抑制作用(1C3值:99.2μmol/L),
但未显示出对OAT1 及有机阳离子转运蛋白0CT2的抑制作用(体外)。
特殊人群
肾功能不全者
较健康人相比，肾功能不全者单次口服替格列汀20mg时，未发现替
格列汀C„和t/2发生于肾功能不全程度相关的变化，而AUC在轻
度肾功能不全者(50 ≤C„≤80mL/min)、中度肾功能不全者(30≦0
<50mL/min)及重度肾功能不全者(C„<30mL/min)分别约为1.25
倍、1.68倍及1.49倍，肾衰竭晚期患者的AUC与健康成人相比
约为1.16倍。此外，通过血液透析可除去给药量15.6％的替格列汀。
肝功能不全者
肝功能不全者单次口服替格列汀20mg时，替格列汀的C与健康成
人相比，轻度肝功能不全者(采用Child-Pugh分类的合计评分为
5~6)和中度肝功能不全者(采用Child-Pugh分类的合计评分为
7~9)分别约为1.25倍和1.38倍，AUC。-_分别约为1.46倍和1.59
倍。但无重度肝功能不全者(采用Child-Pugh分类的合计评分超过9)
的临床经验。
老年人
健康老年人(65岁以上75岁以下，12例)和非老年人(45岁以上
65岁以下，12例)空腹单次口服替格列汀20mg时，老年人与非老
年人的Cx、AUC。及t/的几何最小均方值之比(90％置信区间)
分别为1.006(0.871-1.163)、1.090(0.975-1.218)及1.054
(0.911-1.219)，几乎相同。
药物相互作用
替格列汀与二甲双胍联用时，联合用药对替格列汀及以上药物的药动
学没有产生明显影响。与酮康唑联用时，对替格列汀药动学的影响如
表8所示。
【贮藏】
密封，不超过30℃保存。
【包装】
铝塑板包装，7片X1板/盒;7片X4板/盒。
【有效期】
60个月
【执行标准】
JX20140171
【批准文号】
国药准字HJ20210064
【药品上市许可持有人】
公司名称:Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
注册地址:3-2-10，Dosho-machi, Chuo-ku, Osaka 541-8505,Japan
电话号码:0081-6-6205-5085
传真号码:0081-6-6205-5262
【生产企业】
企业名称:Mitsubishi Tanabe Pharma Factory Ltd.. Yoshitomi Plant
生产地址:955,0aza-Koiwai,Yoshitomi-cho, Chikujou-gun, Fukuoka
871-8550,Japan
电话号码:0081-979-23-8980
传真号码:0081-979-24-5114
【分装企业】
企业名称:天津田边制药有限公司
生产地址:天津经济技术开发区微电子工业区微三路16号
邮政编码:300385
电话号码:022-23960505
药物警戒电话:022-83962556
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