在售 思力华(噻托溴铵吸入粉雾剂)18μg/30粒胶囊(含药粉吸入器)

【药品名称】
通用名称: 噻托溴铵吸入粉雾剂
商品名称: 思力华
【成分】
噻托溴铵
【性状】
本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。
【适应症】
噻托溴铵是一个支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。
【规格】
18 μg(按噻托铵计，相当于噻托溴铵水合物 22.5 μg。
【用法用量】
噻托溴铵的推荐剂量为每日一次，每次应用 HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置吸入一粒胶囊。本品只能用 HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。
【特殊人群】
老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。
肾功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。然而，对于中到重度肾功能不全患者 (肌酐清除率 ≤ 50 ml/分钟) ，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，应对噻托溴铵的应用予以密切监控 (参见[注意事项]) 。
肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵 (参见[药代动力学]) 。
儿科患者：尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于 18 岁的患者不推荐使用本品。
【使用指导】
以下方法用于指导患者使用 HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置从噻托溴铵胶囊中吸入所需药物。
记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。
HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置是专为噻托溴铵胶囊而设计的，不得用于其它任何药物。您的 HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置可以连续使用一年。
HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置包括：防尘帽；吸嘴；基托；刺孔；按钮；中央室
1. 为打开防尘帽，完全按下刺孔按钮，再松开。
2. 向上拉打开防尘帽。然后打开吸嘴。
3. 从疱状包装中取出一粒胶囊 (只在用前即刻取出) ，将其放入中央室中，如图所示，无论以何种方式放置胶囊均可。
4. 用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声，保持防尘帽敞开。
5. 手持 HandiHaler (药粉吸入器) 装置使吸嘴向上，将绿色刺孔按钮完全按下一次，然后松开。这样可在胶囊上刺出许多小孔，当您吸气时药物便可释放出来。
6. 完全呼气 (先做一次深呼吸) 。注意：无论何时都应避免呼气到吸嘴中。
7. 举起 HandiHaler (药粉吸入器) 装置放到嘴上，用嘴唇紧紧含住吸嘴，保持头部垂直，缓慢地深吸气，其速率应足以能听到胶囊振动。吸气到肺部全充满时，尽可能长时间地屏住呼吸，同时从嘴中取出 HandiHaler (药粉吸入器) 装置。重新开始正常呼吸。重复步骤 6 和 7 一次，胶囊中的药物即可完全吸出。
8. 再次打开吸嘴，倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸嘴和防尘帽，将 HandiHaler (药粉吸入器) 装置保存起来。
9. 清洁您的 HandiHaler (药粉吸入器) 吸入装置：每月清洁一次 HandiHaler (药粉吸入器) 装置。打开防尘帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按钮打开基托，用温水全面淋洗吸入器以除去粉末， 将 HandiHaler (药粉吸入器) 装置置纸巾上吸去水分，之后保持防尘帽、吸嘴和基托敞开，置空气中晾干，需 24 小时。因此，应在刚用过之后进行清洁，这样可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮的 (而非湿的) 纸巾清洁。
10. 取出胶囊的方法
1. 沿着疱状包装上的穿孔将疱状条板分为两板。
2. 揭开疱眼背面的铝箔 (只在使用前即刻) ，使一粒胶囊完全露出。如果另一粒胶囊不慎暴露于空气，该胶囊必须丢弃。
3. 取出胶囊
4. 思力华胶囊仅含少量粉末，因此仅部分装满胶囊。
【不良反应】
*a）总体描述 *
列出的不良反应中，许多与噻托溴铵的抗胆碱能特性有关。
b) 不良反应列表
以下关于不良反应的发生频率基于将 28 项疗程自 4 周至 4 年不等的安慰剂对照临床研究汇总的噻托溴铵治疗者（9,647）人中观察到的药物不良反应（即与噻托溴铵有关的事件）的粗发生率。
c)特定不良反应描述
在对照临床研究中，常见的不良应与抗胆碱能效应有关，例如口干的发生率为 4％。
在 28 项临床研究中，9，647 名噻托溴铵治疗患者中有 18 人（0.2％）因口干而停药。
与抗胆碱能效应相关的严重不良反应包括青光眼、便秘、包括麻痹性肠梗阻在内的肠梗阻，尿瀦留等。
特殊人群补充信息
抗胆碱能效应的作用可随年龄增高而增强。
疑似不良反应报告
报告品上市后的疑似不良反应很重要。藉此以对药品的获益风险平衡进行持续监测。医疗保健专业人员需通过国家规定的报告系统报告任何疑似药物不良反应。
【禁忌】
噻托溴铵干粉吸入剂禁用于对噻托溴铵、阿托品或其衍生物，如异丙托溴铵或氧托溴铵，或对含有牛奶蛋白的辅料一水乳糖过敏的患者。
【注意事项】
1. 不可作为急救用药
本品作为每日一次给药的 COPD 维持治疗药物，不适用于支气管痉挛急性发作的初始治疗(即急救治疗)。
2. 速发型超敏反应
本品给药后可发生速发型超敏反应，包括荨麻疹、血管神经性水肿(包括唇、舌或咽喉肿胀)、皮疹、 支气管痉挛、过敏反应或瘙痒。一旦发生上述反应，应该立即停止使用本品，井考虑替代性治疗。鉴于阿托品和噻托溴按具有相似的化学结构，应该密切监则曾对阿托品有超敏反应病史的患者是否存在对本品的类似的超敏反应。此外，曾经对牛奶蛋白产生严重超敏反应的患者应该慎用本品。
3. 矛盾性支气管痉挛
包括本品在内的吸入型药物可能导致矛盾性支气管痉挛。一旦发生这种情况，应该停止使用本品，并考虑其他治疗。
4. 窄角型青光眼加重
本品应慎用于伴有窄角型青光眼的患者。处方者和患者应警惕急性窄角型青光眼的体征和症状(例如眼痛或眼部不适视物模糊，与结膜充血所致的红眼有关的视觉晕轮或彩色影像。和角膜水肿)。应该告知患者，一旦发生上述体征或症状，应立即咨询医师。
必须提醒患者避免让药物粉末进入眼内。应告知患者药物进入眼内可能引发或加重窄角型青光眼。
5. 尿潴留加重
伴有尿潴留的患者应慎用本品。处方者和患者应警惕前列腺增生或膀胱颈梗阻的体征和症状（例如排尿困难排尿疼痛）。应该告知患者，旦发生上述体征或症状，应立即咨询医师。
6. 肾功能受损
由于本品主要经由肾脏排泄，伴有中度至重度肾功能受损(肌酐清除率 ≤ 50 mL/min)的患者在接受本品治疗时，应密切监测抗胆碱能不良反应。
已经观察到抗胆碱能治疗伴有口干，长期口干与龋齿可能有关。
噻托溴铵每日使用次数不得超过一次(参见[药物过量])。
本品每粒含 5.5 mg-水乳糖。
对驾驶及操作机器能力的影响
尚无针对噻托溴铵对驾驶和操作机器能力影响的研究。发生头晕或视力模糊可能影响驾驶或操作机器的能力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
噻托溴铵用于孕妇的数据数量非常有限。动物试验显示与母体毒性有关的生殖毒性。尚未明确人类是否存在上述潜在风险。安全起见，怀孕期间最好避免使用本品。
哺乳
尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用本品。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续还是中断哺乳，抑或继续还是中断本品治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和本品治疗对该女性的受益。
生育能力
尚无噻托溴铵对生育能力影响的临床数据。一项噻托溴铵的非临床研究未显示生育能力相关的不良影响。参见毒理研究。
【儿童用药】
尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于 18 岁的患者不推荐使用本品。参见[用法用量]。
【老年用药】
老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见[用法用量]。
【药物相互作用】
1. 拟交感神经药物，甲基黄嘌呤类药物，糖皮质激素
本品与短效和长效拟交感神经(β受体激动剂)支气管扩张剂、甲基黄嘌呤类药物和口服及吸入糖皮质激素合并使用未观察到药物不良反应增多。
2. 抗胆碱能药物
与其他抗胆碱能药物合并使用可能产生叠加效应。因此，应避免将本品与其他含有抗胆碱能药物的制剂合并使用，因为这种合并用药可能会导致抗胆碱能不良反应增多。参见[注意事项]。
3. 西米替丁，雷尼替丁
未观察到噻托溴铵和西米替丁或雷尼替丁之间存在具有临床意义的相互作用。
【药物过量】
高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能性症状和体征。
然而，健康志愿者单次吸入达 340ug 的噻托溴铵后未出现全身性抗胆碱能性不良反应。
此外，在健康志愿者中，噻托溴铵每日最高达 170ug、用药 7 天后，除口干之外，未见其他相关不良反应。一项在 COPD 患者中开展的多剂量研究显示，噻托溴铵每日最高达 43ug、治疗 4 周后，未见明显的不良反应。由于误服噻托溴铵胶囊引起急性中毒的可能性不大，因其口服生物利用度很低。
【临床试验】
心脏电生理学
一项在 53 名健康志愿者中开展的针对 QT 间期的研究显示，噻托溴铵 18ug 和 54 μg(治疗剂量的 3 倍)治疗 12 天后，ECG 检查未见 QT 间期的显著延长。
临床有效性和安全性
临床试验包括 4 项为期 1 年和 2 项为期 6 个月的随机、双盲研究，共纳入 2，663 例 COPD 患者(其中 1，308 例接受噻托溴铵治疗)。为期 1 年的研究计划由 2 项安慰剂对照研究和 2 项异丙托漠铵对照研究组成。为期 6 个月的研究均用沙美特罗和安慰剂作为对照。这些研究针对肺功能、呼吸困难、COPD 急性加重及健康相关生活质量进行了评估。
肺功能
噻托溴铵每日一次给药，在首次给药后 30 分钟内使肺功能(1 秒钟用力呼气容积 FEV1和用力肺活量，FVC)得到显著改善，井持续 24 小时。药效学稳态在一周内达到大部分支气管扩张效应在用药第 3 天已经显现。患者每日记录显示啤托溴铵显著改善晨间和晚间的呼气流速峰值(PEFR)。噻托溴铵的支气管扩张作用在 1 年治疗期间始终得以维持、无药物耐受现象发生。纳入 105 例 COPD 患者的一项随机、安慰剂对照临床研究显示，噻托溴铵无论是晨间给药还是晚间给药，与安慰剂相比，其支气管扩张效应在 24 小时的给药间隔期间均得以维持。
长期的临床试验(为期 6 个月或 1 年)
呼吸困难，运动耐力
噻托溴铵显著改善呼吸困难(使用过渡期呼吸困难指数进行评估)。此改善在整个治疗期间均得以维持。
2 项在 433 名中度至重度 COPD 患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究考察了呼吸困难改善对运动耐量的影响。在这些研究中，为期 6 周的噻托溴铵治疗与安慰剂相比，显著改善了症状限制性运动持续时间，达最高运动负荷 75％ 的单车测力检查显示，运动耐量改善了 19.7％(A 研究和 28.3％ (B 研究)。
健康相关的生活质量
在一项 492 名患者中进行的为期 9 个月的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，通过圣乔治呼吸问卷(SGRQ) 总评分判定，噻托溴铵提高了健康相关的生活质量，在接受噻托溴铵治疗的患者中，其 SGRQ 总分(如 > 4 单位)得到明显提高的患者比例比安慰剂组高 10.9％ (噻托溴铵组 59.1％ Vs 安慰剂组 48.2％，p = 0.029)。两组间平均差异为 4.19 个单位(p = 0.001；置信区间：1.69-6.68)。SGRQ 评分各项指标的改善分别为:“症状” 为 8.19 个单位、“活动” 为 3.91 个单位“对日常生活的影响”为 3.61 个单位。 所有这些不同指标分数的改善均具有显著的统计学意义。
COPD 急性加重
一项随机、双盲，安慰剂对照研究纳入 1，829 名中度至极重度 COPD 患者，噻托溴铵显著降低了发生 COPD 急性加重的患者比例(由 32.2％ 至 27.8％)，噻托溴铵统计上显著减少了急性加重的发生次数达 19％ （由 1.05 至 0.85 次/药物暴露患者年）。此外，因 COPD 急性加重住院的发生率在噻托溴铵组和安慰剂组分别为 7.0％ 和 9.5％ (p = 0.056) 。因 COPD 而住院的次数降低了 30％ (由 0.25 至 0.18 次/药物暴露患者)。
在 7376 名过去一年内出现过急性加重病史的 COPD 患者中，进行一项为期 1 年的随机、双盲、双模拟、平行分组的临床试验，以对比每日一次使用 18 μg 噻托溴铵和每日两次使用 50 μg 沙美特罗 HFA pMDI，在中度和重度急性加重发病率方面的疗效。
时间[天]指患者急性加重时间的第一四分位数。 将(汇总的) 研究中心和治疗药物作为协变量，用 Cox比例风险回归模型进行距事件发生时间的分析；率指风险比。
将(汇总的)研究中心点和治疗药物作为协变量，用 Cox比列风险回归模型进行距事件发生时间的分析率指风险比。由于出现重度急性加重的患者比例太低，故无法计算出患者重度急性加重时间的第一四分位数。
对汇总的研究中心进行分层后，用 Cochran-Mantel-Haenszel 方法分 析出现事件的患者数量:率指风险比。
用 Poisson 回归校正过度离散并根据治疗药物暴露调整后，对事件数量进行分析，率指率比。
与沙美特罗相比噻托溴铵延迟了距首次急性加重的发生时间(187 天比 145 天)，发生风险下降了 17％ (风险比为 0.83，95％ 置信区间，0.77-0.90； P<0.001) 。噻托溴铵也延迟了距首次重度(导致住院的)急性加重的时间(风险比为 0.72; 95％ 置信区间，0.61-0.85； P<0.001)。
长期临床实验(大于 1 年，最长达 4 年)
在一项为期 4 年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，共有 5，993 名患者随机入组(3.006 人接受安慰剂，2，987 人接受噻托溴铵治疗。噻托溴铵组患者的 FEV1较安慰剂组的改善在 4 年治疗期间始终得以保持。噻托溴铵组中至少完成 45 个月治疗的患者比例高于安慰剂组(63.8％ 比 55.4％，p<0.001)。噻托溴铵组和安慰剂组的 FEV1年下降率相似。
在治疗期间，噻托溴铵组的死亡风险降低了 16％。安慰剂组和噻托漠铵组的死亡发生率分别为 4.79/100 患者年和 4.10/100 患者年(风险比(曝托溴铵/安慰剂) = 0.84，95％ CI = 0.73，0.97)。噻托溴铵治疗使呼吸衰竭(作为不良事件进行报道)发生风险降低了 19％ (2.09/100 患者年比 1.68/100 患者年，相对风险(噻托溴铵/安慰剂) = 0.81，95％ CI = 0.65，0.999)。
噻托溴铵活性对照研究
已进行了一项长期、大规模的随机、双盲、活性对照试验，观察期长达 3 年。比较本品(噻托溴铵粉吸入剂)和噻托溴铵喷雾剂的有效性和安全性(5，694 名患者接受本品治疗；5，711 名患者接受噻托溴铵喷雾剂治疗)。主要终点为至 COPD 首次急性加重时间，至全因死亡时间及子研究(906 例患者)中的 FEV1谷值(给药前)。
本品和噻托漠铵喷雾剂的研究中，至 COPD 首次急性加重的时间相似(风险比(本品/噻托溴铵喷雾剂)为 1.02，95％ 置信区间 0.97-1.08)。至 COPD 首次急性加重时间的天数的中位数：本品为 719 天，噻托溴铵喷雾剂为 756 天。
本品的支气管扩张效果可维持 120 周以上，这与噻托溴铵喷雾剂相似。本品与噻托溴铵喷雾剂的 FEV1，谷值相比的平均差异为 0.010L(95％ 置信区间 0.018 一 0.038 L)。
比较本品和噻托溴铵喷雾剂上市后的 TIOSPIR 研究，在本品和噻托溴铵喷雾剂的研究过程中包括生命状态跟进的全因死亡数是相近的(风险比(本品噻托溴铵喷雾剂)为 1.04，95％ 置信区间 0.91- 1.19) 。
儿科患者
欧洲医药管理局豁免本品在所有儿科患者子集中进行 COPD 和囊性纤维化研究结果的提交。(儿科患者使用信息参见 [用法用量])
【药理毒理】
噻托溴铵为长效的抗胆碱能药物，它对五种胆碱受体(M1-M5)具有相似的亲和性。通过和平滑肌上的 M3 受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。这种作用具有竞争性和可逆性。
体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性可持续 24 h 的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。
【药代动力学】
1. 总体情况
噻托溴铵是非手性四价铵化合物、少量溶于水。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时大部分药物沉积在胃肠道只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的剂量获得的。
2. 给予药品活性成分后的总体特征
吸收：
年轻的健康志愿者吸入干粉后，测得的绝对生物利用度为 19.5％，提示到达肺部的药物的生物利用度很高。噻托溴铵口服溶液的绝对生物利用度只有 2-3％。
噻托溴铵在吸入后 5-7 分钟达到最高血药浓度。在稳态时，COPD 患者吸入 18ug 的干粉后 5 分钟测得的峰值血药峰浓度为 12.9pg/ml 其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为 1.71pg/ml。通过 HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置吸入噻托溴铵后的全身暴露与通过 Respimat(能倍乐)吸入装置吸入噻托溴铵相似。
分布：
该药与血浆蛋白结合率达 72％，分布容积为 32Ukg。肺的局部浓度未知，但给药方式提示肺部实际药物浓度较高。大鼠试验显示，噻托溴铵不会通过血脑屏障达到任何有意义的血药浓度。
生物转化：
生物转化的程度非常低。年轻健康志愿者静注药物后有 74％ 的剂量以原型从肾脏排泄。从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇(N 甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒撢碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细的进行的试验提示，一些药物(小于静脉给药剂量的 20％)经依赖于细胞色素 P450 (CYP)的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。
体外肝微粒体试验显示，上述酶解通路可被 CYP 2D6(和 3A4)抑制剂，奎尼丁，酮康唑和孕二烯酮抑制。因此 CYP 2D6 和 3A4 包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制人肝微粒体中的 CYP 1A1、1A2、2B6、2C、2C19、2D6、2E1 或 3A。
消除：
在 COPD 患者中，噻托溴铵的有效半衰期介于 27-45 小时。年轻健康志愿者静注后总清除率为 880 ml/min，个体之间变异性为 22％。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄(74％)，吸入干粉后有 7％(1.3ug)的原型药物超过 24 小时经尿排出。其余药物主要为在肠道内未被吸收，经粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD 患者连续每日吸入 1 次噻托溴铵，7 天后达到药代动力学稳态，其后无进步的药物累积。
线性/非线性：与制剂无关，在治疗范围内，噻托溴铵呈线性药代动力学特征。
3. 特殊人群
老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物样高龄与噻托溴铵肾脏清除率下降相关(365 ml/min 的 COPD 患者<65 岁至 271 ml/min 的 COPD 患者 ≥ 65 岁)这可能与肾功能下降有关，这并不会导致 AUC0-6，ss或 Cmax，ss相应上升。
肾功能不全患者：与正常肾功能(CLcr 80 ml/min) 患者相比，具有轻度肾功能损伤(CLcr50-80 ml/min) 的 COPD 患者每日一次吸入噻托溴按达稳态后， AUC0-6，ss轻微升高(高出 1.8-30％ 之间)，而 Cmax，ss相似。与肾功能正常的 COPD 患者相比，患有中度至重度肾功能损伤的 COPD 患者(CLcr<50 ml/min)静脉注射噻托溴铵后，总暴露量加倍(AUC0-4 h高出 82％ Cmax高出 52％)，这已通过吸入干粉后的血浆浓度确定。
肝功能不全患者：肝功能不全应对噻托溴铵药代动力学无相关影响，噻托溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为 74％)，少量以非酶酯分解成无药理学活性的产物。
日本 COPD 患者：交叉试验比较中，稳态下给药 10 分钟后，日本 COPD 患者噻托溴铵血浆浓度平均峰值比白种人高 20％ 到 70％，但是与白种人患者相比，无迹象表明日本患者的死亡率或心脏风险更高。其它民族或种族的有效药代动力学数据不充分。
儿料患者：参见[用法用量]。
4. 药代动力学/药效学关系
药代动力学和药效学之间无直接联系。
【贮藏】
请保存于 25 ℃ 以下，不得冷冻。
请保存在儿童不易触及的安全之处!
【包装】
铝箔装
• 30 粒胶囊/盒
【有效期】 24个月(利开铝箔包装后 9 天有效)。
【执行标准】 进口药品注册标准]X20170278
【批准文号】 进口药品注册证号 H20140954
【生产企业】 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG