门店在售 兆珂(达雷妥尤单抗注射液)400mg/20ml/瓶

【药品名称】
通用名称: 达雷妥尤单抗注射液
商品名称: 兆珂
英文名称: Daratumumab Injection
汉语拼音: Dlatuovou Dankan Zhusheye
【成份】
主要成份：达雷妥尤单抗。
辅料：冰醋酸、甘露醇、聚山梨酯 20、三水乙酸钠、氯化钠、注射用水。
【性状】
为无色至淡黄色的浓缩注射液。
【适应症】
本品适用于：
（1）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者。
（2）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。
（3）单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。
【规格】
400mg/20ml/瓶
【用法用量】
本品应由医务人员在配有复苏设施的条件下给药。
用法
应给予输注前和输注后药物，以降低本品的输注相关反应（IRR）风险。参见下文“推荐的合并用药”、“输注相关反应的管理”和[注意事项]。
用量
与来那度胺联合用药治疗（4 周为一个周期的给药方案）以及单药治疗的标准给药方案：
本品的推荐剂量为16mg/kg，静脉输注，给药时间安排见表1。
与本品联合用药的药品的剂量和给药方案见[临床试验]。
与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合治疗时的给药方案（6周为一个周期的给药方案）：
本品的推荐剂量为16mg/kg，静脉输注，给药时间安排见表2。
在第一个6周周期的第1、2、4和5周，每周给予硼替佐米两次，在之后的8个6周周期中的第1、2、4和5周，每周给药一次。与本品联合用药的药品的剂量和给药方案见[临床试验]。
与硼替佐米联合用药的给药方案（3周为一个周期的给药方案）：
本品的推荐剂量为16mg/kg，静脉输注，给药时间安排见表3。
与本品联合用药的药品的剂量和给药方案见[临床试验]。
输注速率
稀释后，应按照下表4列出的初始输注速率静脉内输注本品。仅在没有输注相关反应的情况下才应考虑递增输注速率。
为了便于给药，第一周的首剂药物（剂量16mg/kg）可以分成连续两天给予，即，第1天和第2天分别8mg/kg，见下表4。
输注相关反应的管理
本品治疗前，应给予输注前用药以降低发生输注相关反应（IRR）的风险。
对于任何等级/严重程度的IRR，应立即中断本品输注并对症治疗。
治疗IRR 可能还需要降低输注速率，或者停用本品，具体如下所述（见[注意事项]）。
•1-2级（轻度至中度）：输注相关反应的症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于发生IRR时输注速率的一半。如果患者未发生任何进一步的IRR症状，可以继续递增输注速率，增量和间隔视临床情况而定，直至最大速率200mL/小时（表4）。
•3级（重度）：输注相关反应的症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于发生IRR时输注速率的一半。如果患者没有出现其他症状，可以重新开始递增输注速率，增量和间隔视临床情况而定（表4）。如果再次发生3级症状，应重复上述步骤。第三次发生≥3级输注相关反应时，应永久终止本品治疗。
•4级（危及生命）：永久终止本品治疗。
漏用剂量
如果未按计划输注本品，应尽快补充给药并对给药方案做相应调整，以维持治疗的给药间隔。
剂量调整
不建议减少本品剂量。如果发生血液学毒性，可能需要延迟给药，以便血细胞计数恢复（见[注意事项]）。
推荐的合并用药
输注前用药
每次输注本品前1-3小时给予所有患者以下输注前用药，以降低IRR风险：
•皮质类固醇（长效或中效）
- 单药治疗：
静脉输注100mg甲基泼尼松龙或等效药物。在第二次输注后，可以减少皮质类固醇剂量（口服或静脉内给予甲基泼尼松龙60mg）。
- 联合用药治疗：
每次输注本品前，给予20mg地塞米松或等效药物。当地塞米松为背景治疗方案规定的皮质类固醇时，其将作为本品在注射日的输注前用药（见[临床试验]）。
首次输注本品前静脉给予地塞米松，在后续输注前可以考虑口服给药。若患者接受地塞米松作为预先给药，不应在本品输注日给予其他额外的背景治疗方案规定的皮质类固醇（如泼尼松）。
•退热剂（口服对乙酰氨基酚650至1,000mg）。
•抗组胺药（口服或静脉内给予苯海拉明25至50mg或等效药物）。
输注后用药
应给予如下输注后药物，以降低迟发性输注相关反应的风险：
- 单药治疗：
每次输注本品后2天（从输注后次日开始）每天给予口服皮质类固醇（20mg甲基泼尼松龙或等效剂量的中效/长效皮质类固醇，视当地标准而定）。
- 联合用药治疗：
在本品输注后次日，考虑给予低剂量口服甲基泼尼松龙（≤20mg）或等效药物。然而，如果在本品输注后次日使用了背景方案规定的皮质类固醇（例如地塞米松和泼尼松），可能不需要再额外给予输注后用药（见[临床试验]）。另外，对于患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，应考虑使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性皮质类固醇在内的输注后用药。在前四次输注之后，如果患者没有发生重大IRR，则可以由医师自行决定停用这些吸入性输注后药物。
带状疱疹病毒再激活的预防
应考虑使用抗病毒预防性治疗来预防带状疱疹病毒再激活。
特殊人群
肾损害
尚未在肾损害受试者中开展本品的正式研究。
根据群体药代动力学（PK）分析，肾损害患者无需调整剂量（见[药代动力学]）。
肝损害
尚未在肝损害受试者中开展本品的正式研究。
根据群体PK分析，肝损害患者无需调整剂量（见[药代动力学]）。
老年人
老年患者无需进行剂量调整（见[老年用药]及[药代动力学]）。
儿童
尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。
给药方法
本品是静脉内用药。使用9mg/mL（0.9％）氯化钠注射液稀释后静脉内输注。
关于给药前本品的稀释说明如下。
本品仅供一次性使用。制备输注液时，请使用以下无菌操作：
•根据患者的体重，计算所需的本品溶液剂量（mg）和总体积（mL），以及需要使用的本品支数。
•检查确认本品溶液是无色至淡黄色。如果出现不透明颗粒、变色、或其他异物颗粒，不得使用。
•使用无菌操作方法，从输液袋/容器中抽除一定体积的0.9％氯化钠溶液，抽除的体积与所需的本品溶液体积相等。
•抽取所需体积的本品溶液，并且将其加入含0.9％氯化钠溶液的输液袋/容器中稀释至适当体积。输液袋/容器必须用聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）或聚烯烃混合物（PP PE）制成。在恰当的无菌条件下进行稀释。应弃置瓶中剩余的任何未使用的部分。
•轻轻地倒置输液袋/容器，使溶液混合均匀。请勿振摇。
•在使用前，肉眼观察注射用药物是否有悬浮微粒或变色。由于达雷妥尤单抗是一种蛋白质，所以稀释后的溶液可能会产生极微小的半透明至白色蛋白质颗粒。如果观察到不透明的颗粒、变色或者异物颗粒，请勿使用。
•由于本品中不含防腐剂，所以在室温（15℃-25℃）和室内照明条件下保存的稀释后溶液应在15小时内（包括输注时间）输注。
•如果不能立即使用，可以在给药前将稀释后的溶液在冷藏条件（2℃-8℃）下避光保存不超过24小时。禁止冷冻。如果储存在冰箱中，给药前可将溶液恢复至室温。

•应使用配备流量调节器和管内无菌、无热原、低蛋白结合的聚醚砜（PES）过滤器（孔径为0.22或0.2微米）的输液器静脉内输注稀释后的溶液。必须使用聚氨酯（PU）、聚丁二烯（PBD）、PVC、PP或PE输液装置。
•请勿将本品与其他药物在同一静脉通路中同时输注。
•请勿保存未用完的输液溶液供下次使用。应按照当地要求处置所有未用完的药品或废料。
【不良反应】
汇总安全性数据集反映了达雷妥尤单抗（16mg/kg）在2,397例多发性骨髓瘤受试者中的暴露量， 包括203例来自达雷妥尤单抗单药治疗（ n=47[研究MMY1003]；n=106[研究MMY2002]；n=45[研究GEN501]；n=5[研究MMY1002]）和2,194例来自达雷妥尤单抗联合治疗（n=140[研究MMY3009]；n=243[研究MMY3004]；n=283[研究MMY3003]；n=364[研究MMY3008]；n=35[研究GEN503]；n=144[研究MMY3011]；n=346[研究MMY3007]；n=536[研究MMY3006]；n=103[研究MMY1001]）。还包括了上市后不良反应。
安全特性总结
以下描述的安全性数据反映了接受本品治疗的13项汇总临床试验中患者（n=2,397）暴露于本品（16mg/kg）的情况。最常见的不良反应（≥20％）包括中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、输注相关反应、血小板减少症、贫血、腹泻、便秘、外周感觉神经病变、咳嗽、外周水肿、恶心、发热、疲乏和呼吸困难。常见严重不良反应（≥1％）为感染性肺炎、发热和血小板减少症和中性粒细胞减少症。
不良反应列表
表5总结了接受本品治疗患者发生的不良反应。
发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至＜1/10）、偶见（≥1/1,000 至＜1/100）、罕见（≥1/10,000 至＜1/1,000）和十分罕见（＜1/10,000）。每组不良反应按照严重性降序排列。
输注相关反应
在临床试验中（单药治疗和联合治疗；N=2,397），本品首次（16mg/kg，第1周）输注时任何级别输注相关反应的发生率为35.8％，第二周输注时为1.9％，后续输注时的累积发生率为5.4％。在第二周或后续输注中发生3或4级输注相关反应的患者不足1％。
至发生反应的中位时间为88分钟（范围：0-4,370分钟）。因反应调整输注的发生率为34.8％。以16mg/kg 的剂量进行第1周、第2周以及后续输注的中位持续时间分别约为7.0小时、4.3小时及3.4小时。
严重的输注反应包括支气管痉挛、呼吸困难、喉水肿、肺水肿、缺氧以及高血压。其它输注反应包括鼻充血、咳嗽、寒战、咽喉刺激、呕吐以及恶心（见[注意事项]）。此外，还包括过敏性鼻炎、鼻漏、哮鸣、发热、胸部不适、低血压、潮红、皮疹、瘙痒、流泪增加、头痛和心动过速。
感染
在接受本品联合治疗的患者中，报告了如下3级或4级感染：

复发或难治性患者研究：DVd：33％，Vd：24％；DRd：28％，Rd：23％。
新诊断的患者研究： D-VMP：29％，VMP：17％；DRd：32％，Rd：23％。
感染性肺炎是各研究中最常报告的重度（3级或4级）感染。在阳性对照研究中，1-4％的患者因感染终止治疗。致死性感染主要是感染性肺炎。
在接受达雷妥尤单抗联合治疗的患者中，报告了以下致死性感染（5级）：
复发或难治性患者研究：DVd：1％，Vd：2％；DRd：2％，Rd：1％。
新诊断的患者研究：D-VMP：1％，VMP：1％； DRd：2％，Rd：2％。
关键词：D=达雷妥尤单抗，Vd=硼替佐米-地塞米松；Rd=来那度胺-地塞米松； VMP=硼替佐米-美法仑-泼尼松。
带状疱疹再激活
约4％的患者报告了带状疱疹，其中约1％的患者报告了3级或4级事件。带状疱疹再激活没有导致患者终止治疗或死亡。
免疫原性
对于接受达雷妥尤单抗单药治疗（n=199）和联合治疗（n=1,384）的多发性骨髓瘤患者，在治疗期间的多个时间点以及治疗结束后8周评价抗达雷妥尤单抗的抗体应答。达雷妥尤单抗治疗开始后，联合治疗组1,384例患者中有2例（＜1％）的抗本品抗体检测呈阳性，单药治疗组中未出现此类患者；联合治疗组的1例患者产生了抗本品的一过性中和抗体。
然而，所用测定法在达雷妥尤单抗高浓度情况下检测抗达雷妥尤单抗抗体具有局限性。因此，抗体出现的发生率可能无法可靠地测定。
此外，在中国临床研究MMY1003、MMY3009和亚太区域临床研究MMY3011中，至各自临床截止日期时，有可评价样本的142例（包括130例中国患者）患者均未报告抗本品抗体阳性结果。该研究采用了经验证的药物耐受性更强的检测方法检测抗达雷妥尤单抗的抗体应答。
上市后数据
表6给出了达雷妥尤单抗上市后发现的不良反应。不良反应的发生频率按以下标准定义：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至＜1/10）、偶见（≥1/1,000至＜1/100）、罕见（≥1/10,000 至＜1/1,000）、十分罕见（＜1/10,000，包括孤立的报告）、未知（从现有数据中无法估算发生频率）。
在表6中，根据基于自发报告率的频率类别以及基于临床试验中精确发生率的频率类别（已知情况下）显示了不良反应。
【禁忌】
对本品活性成分或任何辅料成份有超敏反应的患者禁用本品。
注意事项：
输注相关反应
本品可能引起严重的输注相关反应（IRR），包括速发过敏反应（见[不良反应]）。这些不良反应可能危及生命，已有致死性结局的报告。
应在整个输注过程中监测所有患者是否发生IRR。对于出现任何等级IRR的患者，都要在输注后继续监测直至症状消退。
在临床试验中，接受本品治疗的所有患者，约有一半报告了IRR。
大多数IRR发生在首次输注时，严重程度为1-2级（见[不良反应]）。4％的患者在第二次及以上输注时发生IRR。发生的重度反应包括支气管痉挛、缺氧、呼吸困难、高血压、喉水肿和肺水肿。症状主要包括鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、寒战、呕吐和恶心。较不常见的症状包括哮鸣、过敏性鼻炎、发热、胸部不适、瘙痒和低血压（见[不良反应]）。这些试验中未报告致死性IRR。
在本品治疗前应给予包括抗组胺药、退热剂和皮质类固醇在内的治疗前用药，以降低受试者发生IRR的风险。如果发生任何严重程度的IRR，应中断本品输注，并根据需要给予药物治疗/支持性治疗。对于发生1、2或3级IRR的患者，重新开始输注时，应降低输注速率。如果发生速发过敏反应或危及生命的输注相关反应（4级），应立即开始适当的急救复苏，并应立即永久停用本品（见[用法用量]和[禁忌]）。
为降低迟发性IRR的风险，所有患者都应在输注本品后口服皮质类固醇。此外，有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，如果出现呼吸系统并发症，还需考虑使用输注后药物（例如吸入性皮质类固醇、短效和长效支气管扩张药）（见[用法用量]）。
中性粒细胞减少症/血小板减少症
本品可能会增加背景治疗引起的中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率（见[不良反应]）。
根据生产商提供的背景治疗处方信息，在治疗期间定期监测全血细胞计数。监测中性粒细胞减少症患者有无感染症状。可能需要延迟本品给药，以恢复血细胞计数。不推荐减少本品剂量。考虑使用输血或生长因子给予支持性治疗。
对间接抗球蛋白试验（间接Coombs试验）的干扰
达雷妥尤单抗与红细胞（RBC）表面低水平表达的CD38结合，干扰相容性试验，包括抗体筛查和交叉配型，可能导致间接Coombs试验结果呈阳性。因达雷妥尤单抗导致的间接Coombs试验阳性结果可能在达雷妥尤单抗末次输注后6个月内持续存在。达雷妥尤单抗与RBC的结合可能影响患者血清中次要抗原的抗体检测结果，不影响患者的ABO和Rh血型测定。
开始达雷妥尤单抗治疗之前，应该测定患者血型并进行抗体筛查。根据当地实践，开始达雷妥尤单抗治疗之前，可以考虑表型分型。红细胞基因分型不受达雷妥尤单抗的影响，可以随时进行。
在计划输血的情况下，应通知输血中心这一间接抗球蛋白试验的干扰因素（见[药物相互作用]）。如果需要紧急输血，可根据当地血库的惯例使用未经交叉配血的ABO/RhD相容RBC。
达雷妥尤单抗干扰的缓解措施包括用二硫苏糖醇（DTT）处理试剂RBC以破坏其与达雷妥尤单抗相结合，或者采取其他经过当地验证的方法。Kell血型系统对DTT处理也敏感，因此在使用经DTT处理的红细胞排除或鉴定同种抗体后，应提供Kell 阴性单位输血。或者也可以考虑进行表型分析或基因分型。
对评估完全缓解的干扰
达雷妥尤单抗是一种人源性IgGκ单克隆抗体，临床上监测内源性M蛋白时所用的血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定电泳（IFE）检测都可以探测到达雷妥尤单抗（见[药物相互作用]）。对于携带IgGκ骨髓瘤M蛋白的部分患者而言，这一干扰可影响完全缓解和疾病进展的判定。
在持续的非常好的部分缓解患者中，如果怀疑存在达雷妥尤单抗干扰，应考虑采用经验证的达雷妥尤单抗特异性IFE试验区分达雷妥尤单抗和患者血清中的其他内源性M蛋白，以确定是否获得完全缓解。
乙型肝炎病毒（HBV）再激活
在接受本品治疗的患者中报告了乙型肝炎病毒（HBV）再激活，其中包括数例致死病例。应在所有患者开始本品治疗前进行HBV筛查。
对于HBV血清学检测结果呈阳性的患者，应在本品治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测HBV再激活的临床和实验室指征。应根据现有的临床指南管理患者。如有临床指征，应考虑咨询肝炎疾病专家。
在本品治疗期间发生HBV再激活的患者，应暂停本品治疗以及任何伴随的类固醇和化疗，并给予相应治疗。对于HBV再激活得到充分控制的患者，应与有HBV治疗专业知识的医生讨论是否重新开始本品治疗。
溶血症
理论上有溶血的风险。将在临床研究和上市后安全性数据中持续监测该安全性信号。
辅料
本品5mL和20mL小瓶分别含0.4mmol和1.6mmol（9.3mg 和37.3mg）钠。分别对应世界卫生组织（WHO）建议成人每日钠最大摄入量（2g）的0.46％和1.86％。
配伍禁忌
除了给药方法中提及的药品之外，本品不得与其他药品混合使用。
对驾驶和机器操作能力的影响
本品对驾驶和机器操作能力没有影响或其影响可忽略不计。然而，有使用本品的患者报告疲乏，驾驶或机器操作时应该考虑这一点。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄女性/避孕
育龄女性应在达雷妥尤单抗治疗期间以及停止达雷妥尤单抗治疗后3个月内采取有效的避孕措施。
妊娠
尚无评估达雷妥尤单抗妊娠期用药风险的人体或动物数据。已知IgG1单克隆抗体在第一孕期之后可透过胎盘。因此，妊娠期间不得使用达雷妥尤单抗，除非认为对母亲的治疗获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在使用本品期间妊娠，应告知患者胎儿面临的潜在风险。
哺乳
尚不清楚达雷妥尤单抗是否会分泌进入人类或动物乳汁。

母体IgG可分泌至人乳中，但由于其在胃肠道中降解而未被吸收，因而不会大量进入新生儿和婴儿的体循环。
尚不清楚达雷妥尤单抗对新生儿/婴儿的影响。应在权衡母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，再决定停止哺乳或终止本品治疗。
生育力
尚无相关数据可以确定达雷妥尤单抗对男性或女性生育能力的潜在影响（见[毒理研究]）。
【儿童用药】
尚未确定本品治疗18岁以下儿童的安全性和疗效。
【老年用药】
在2,397接受本品推荐剂量治疗的患者中，39％的患者年龄为65-74岁，15％的患者年龄为75岁或以上。不同年龄段患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。老年患者的严重不良反应发生率高于年轻患者（见[不良反应]，[临床研究]）。在复发性和难治性多发性骨髓瘤患者（n=1,007）中，老年患者（≥65岁）中更常发生的最常见严重不良反应为感染性肺炎。在新诊断的不适合自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者中（n=854）中，老年患者（≥75岁）中更常发生的最常见严重不良反应为感染性肺炎。
【药物相互作用】
尚未进行药物相互作用研究。
作为IgG1κ单克隆抗体，肾排泄和肝酶介导的代谢并非达雷妥尤单抗的主要清除途径。因而预计药物代谢酶的变化不会影响达雷妥尤单抗的清除。由于对CD38独特表位的高亲和力，预计达雷妥尤单抗不会改变药物代谢酶。
达雷妥尤单抗联合来那度胺、硼替佐米和地塞米松的临床药代动力学评估表明，达雷妥尤单抗与这些小分子药物之间没有临床相关的药物间相互作用。
干扰间接抗球蛋白试验（间接Coombs试验）
达雷妥尤单抗可以结合RBC上的CD38并干扰相容性检测，包括抗体筛查和交叉配型（见[注意事项]）。
干扰血清蛋白电泳和免疫固定电泳检测
用于监测疾病单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定电泳（IFE）检测，可以探测到达雷妥尤单抗。对于携带IgGκ骨髓瘤M蛋白的患者，这可能导致SPE和IFE试验结果呈假阳性，从而影响根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准对完全缓解的初步评估。
【药物过量】
症状和体征
尚无有关药物过量的临床研究经验。在1项临床研究中静脉内给药剂量最高达24mg/kg。
治疗
达雷妥尤单抗用药过量无特定解毒剂。如果出现过量，应监测患者的任何不良反应体征或症状，并立即开始适当的对症治疗。
【药理毒理】
药理作用
CD38 为一种造/血细胞表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤细胞和其它细胞及组织；CD38 具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环化酶、水`解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与 CD38 结合的 IgG1κ人源化单克隆抗体，可直接通过 Fc 介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达 CD38 的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗可降低髓源性抑制细胞（CD38 MDSCs）、调节 T 细胞（CD38 Tregs）和 B 细胞（CD38 Bregs）水平。
NK 细胞表达 CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗给药后，外周血和骨髓中的总 NK 细胞（CD16 CD56 ）和活化 NK 细胞（CD16 CD56dim）的绝对计数以及百分比可见降低。
达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。
毒理研究
遗传毒性：达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。
生殖毒性：达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38 基因敲除小鼠出生时可见骨密度降低，5 个月后可恢复。CD38 基因敲除动物模型研究结果显示，CD38 也参与了体液免疫反应调节（小鼠），母体-胎仔免疫耐受（小鼠） 和早期的胚胎发育（蛙）。
致癌性：达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。
【药代动力学】
在接受达雷妥尤单抗 0.1 mg/kg-24 mg/kg 静脉输注的复发和难治性多发性骨髓瘤患者中评价了达雷妥尤单抗的药代动力学（PK）。
在 1-24 mg/kg 的各队列中，首次给药后的药物血清浓度峰值（Cmax）大致随剂量增加而成比例增加，药物的分布容积与初始分布至血浆房室中的容积一致。每周一次，末次输注后，Cmax 增加的比例大于剂量增加的比例，这符合靶点介导的药物处置。AUC 的增加比例高于剂量增加比例，清除率（CL）随着剂量的增加而降低。这些观察结果表明，在较高剂量下，CD38 趋于达到饱和之后，靶点结合清除的影响降至最低，达雷妥尤单抗的清除率因而接近内源性 IgG1 的线性清除率。多次给药后的清除率也降低，这可能与肿瘤负荷降低有关。
终末半衰期随着剂量的增加和重复给药而增加。首次给予 16 mg/kg 剂量后，估计达雷妥尤单抗的终末半衰期均值（标准差[SD]）为 9（4.3）天。达雷妥尤单抗 16 mg/kg 末次给药后的终末半衰期估计值有所增加，但是数据不足无法可靠估算。根据群体 PK 的分析结果，与非特异性线性消除相关的半衰期均值（SD）约为 18（9）天；可以预期，该终末半衰期也是靶点介导的清除完全饱和后以及达雷妥尤单抗重复给药后的半衰期。
采用推荐^的治疗方案（剂量为 16 mg/kg），在每周给药周期结束时，血清 Cmax 的均值（SD）为 915（410.3）μg/mL，约为首次输注后的 2.9 倍。每周给药周期结束时，给药前血清（谷）浓度均值（SD）为 573（331.5）μg/mL。
开发了达雷妥尤单抗的群体 PK 模型，以描述达雷妥尤单抗的 PK 特征，并评估协变量对达雷妥尤单抗在多发性骨髓瘤患者中处置的影响。
基于临床试验中 223 例接受达雷妥尤单抗单药治疗的患者数据，群体 PK 分析结果表明，在按照每 4 周给药进入大约第 5 个月时（到第 21 次输注时），达雷妥尤单抗血清浓度达到稳态，稳态时 Cmax 与首次给药后的 Cmax 比值的均值（SD） 为 1.6（0.5）。中央室分布容积均值（SD）为 56.98（18.07）mL/kg。

对 1401 例接受达雷妥尤单抗与不同药物联合治疗的多发性骨髓瘤患者另外进行了三项群体 PK 分析（基于 GEN503、 MMY1001、 MMY3003、 MMY3004、MMY3007 和 MMY3008）。单药治疗和联合治疗后，达雷妥尤单抗的浓度-时间曲线相似。在联合治疗中，与线性清除率相关的终末半衰期估计值的均值为 15-23 天。

根据群体 PK 分析结果，体重被确定为是对达雷妥尤单抗清除率有统计学意义的协变量。因此，对于多发性骨髓瘤患者而言，根据体重给药是一种适合的给药策略。
此外，还进行了建模和模拟，在 1309 例多发性骨髓瘤患者中，对推荐的达雷妥尤单抗给药方案中首次给药时分两次给药的方案和首次给药时单次给药方案之间的药代动力学进行比较。模拟结果证实，除治疗第 1 天的 PK 特征以外，首次给药时分两次给药和首次给药时单次给药方案的 PK 特征几乎相同。
在 22 例既往接受至少 2 线全身性治疗方案失败的复发性或难治性多发性骨髓瘤中国受试者中评估了达雷妥尤单抗单药治疗的药代动力学特征（MMY1003），研究结果表明，达雷妥尤单抗单药治疗的药代动力学暴露量在中国受试者中与非中国受试者（GEN501 和 MMY1002）中基本相当。群体药代动力学模拟结果同样表明，在推荐的单药给药方案下，达雷妥尤单抗的模拟暴露量在中国受试者中与非中国受试者中基本一致。
在中国临床研究 MMY3009 中，114 例复发或难治性多发性骨髓瘤中国患者的 PK 数据结果表明，达雷妥尤单抗与硼替佐米-地塞米松联用时本品的血清药物浓度与非中国受试者（全球临床研究 MMY3004）基本相当。

特殊人群

年龄和性别

基于群体 PK 分析结果，年龄（范围：31-93 岁）对达雷妥尤单抗的 PK 无临床意义的影响，其在较年轻患者（年龄 ＜ 65 岁，n = 515）中的暴露量与在较年长患者（年龄 65-75 岁，n = 562；年龄 ≥ 75 岁，n = 181）中的暴露量相似。
群体 PK 分析中，性别对达雷妥尤单抗暴露量的影响不具有临床意义。

肾损害

尚未在肾损害受试者中开展达雷妥尤单抗的正式研究。基于已有的患者肾功能数据，在接受达雷妥尤单抗治疗的患者中进行了群体 PK 分析，其中包括 381 例肾功能正常（肌酐清除率[CRCL] ≥ 90 mL/分）的患者，480 例轻度肾损害患者（CRCL＜90 且 ≥ 60 mL/分），376 例中度肾损害患者（CRCL＜60 且 ≥ 30 mL/分），20 例重度肾损害或终末期肾病患者（CRCL＜30 mL/分）。未观察到肾损害患者和肾功能正常患者的达雷妥尤单抗暴露量存在有临床意义的差异。

肝损害

尚未在肝损害受试者中开展达雷妥尤单抗的正式研究。由于 IgG1 分子如达雷妥尤单抗并非通过肝脏途径代谢，因此肝功能改变不大可能影响达雷妥尤单抗消除。
在接受达雷妥尤单抗单药治疗或多种联合治疗的患者中进行了四项群体 PK 分析，包括 1404 例肝功能正常的患者（总胆红素[TB]和天门冬氨酸氨基转移酶[AST] ≤ 正常上限[ULN]），189 例轻度肝损害（TB 为 ULN 的 1.0-1.5 倍或 AST＞ULN）患者和 8 例中度（TB＞ULN 的 1.5-3.0 倍；n = 7）或重度（TB＞ULN 的 3.0 倍；n = 1）肝损害患者。未观察到肝损害和肝功能正常患者间的达雷妥尤单抗暴露量存在具有临床意义的差异。
人种
根据在接受达雷妥尤单抗单药治疗或多种联合治疗的患者中进行的四项群体 PK 分析结果，达雷妥尤单抗在白人（n = 1371）和非白人（n = 242）受试者中的暴露量相似。
达到Cmax时，线性混合PK-PD分析表明QTc间期均值没有出现大幅增加（即大于20ms）。

【贮藏】
冰箱冷藏（2℃-8℃）。
请勿冷冻。
置于原包装中避光储存。
关于药品稀释后的贮存条件，请参阅[有效期]。
【包装】
配有橡胶密封塞和铝制易掀盖的1型玻璃小瓶，内装20mL溶液，其中含400mg达雷妥尤单抗。
包装规格：1瓶/盒。

【有效期】
未开启的药瓶
24个月。
稀释后
从微生物学的角度来看，除非打开/稀释的方法能够排除微生物污染的风险，否则应立即使用本品。如果不能立即使用，由使用者负责遵守使用期间的贮存时间和条件，在冷藏（2℃-8℃）避光条件下贮存不得超过24小时，之后在室温（15℃-25℃）和室内照明条件下不得超过15小时（包括输注时间）。

【执行标准】
进口药品注册标准：JS20210017

【批准文号】
400mg/20ml/瓶：S20190030
【药品上市许可持有人】
Janssen-Cilag AG
【生产企业】
Cilag AG