优赫得(注射用德曲妥珠单抗)100mg*1瓶

核准日期：2023年02月21日
注射用德曲妥珠单抗说明书
请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

【药品名称】
通用名称：注射用德曲妥珠单抗
商品名称：优赫得® Enhertu®
英文名称：Trastuzumab Deruxtecan for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Dequtuozhu Dankang
【成份】
活性成份：德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞）生产的与曲妥珠单抗氨基酸序列相同的人源化抗HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb），通过可裂解四肽连接子与DXd（依喜替康衍生物、拓扑异构酶I抑制剂）共价连接而成。Deruxtecan由连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。每个抗体分子大约连接8个deruxtecan分子。
辅料：蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80。
【性状】
本品为白色至黄白色冻干粉，供静脉输注用。
【适应症】
本品单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
【规格】
100mg/瓶
【用法用量】
本品用于静脉给药。必须由医疗卫生专业人员复溶和稀释，通过静脉输注给药。本品不得以静脉推注或快速静脉注射方式给药。
应使用5％葡萄糖溶液稀释本品。不得使用氯化钠溶液进行复溶或稀释，因为其可能会导致颗粒形成（参见用法用量中的“使用、处理和处置的特殊说明”）。
为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为德曲妥珠单抗，而非曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗。
不得使用曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗代替本品。
接受本品治疗的患者应有经记录的HER2阳性肿瘤状态，即定义为免疫组织化学（IHC）评分3 ，或原位杂交（ISH）或荧光原位杂交（FISH）法测定的比值≥ 2.0。HER2检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。

预防用药
本品具有致吐性（参见不良反应），包括迟发性恶心和/或呕吐。在每次使用本品前，患者应预先使用两种或三种药物组合（例如，地塞米松与 5-HT3受体拮抗剂和/或NK1受体拮抗剂，以及其他适用的药物），用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

给药方案
本品推荐剂量为5.4 mg/kg，采用静脉输注给药，每3周一次（每周期21天），直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
初始给药剂量应为90分钟静脉输注。如果既往输注时的耐受性良好，则本品的后续剂量可采用30分钟输注给药。
如果患者出现输液相关症状，应减慢本品的输注速率或中断给药。出现严重输液反应时，应永久停用本品。
剂量调整
根据表1和2中的指导进行剂量调整。
对不良反应的管理可能需要暂时中断给药、降低剂量或终止本品治疗。
降低剂量后，不应再增加本品剂量。


根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI-CTCAE v.5.0）进行毒性分级。

给药延迟或遗漏
如果计划给药出现延迟或遗漏，应尽快给药，无需等到下一个计划周期。同时应调整给药时间表，确保两次给药间隔为3周。应以患者最近一次输注时可耐受的剂量和速率进行输注。
特殊人群
儿童用药
尚未确立本品在儿童和18岁以下的青少年中的安全性和有效性。尚无可用数据。
老年用药
65岁及以上老年患者无需调整本品剂量。针对75岁及以上患者的临床数据有限。（参见老年用药）
肾功能损害患者
轻度（肌酐清除率[CLcr] ≥ 60且＜90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30且＜60 mL/min）肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者无可用数据。在中度肾功能损害患者中观察到导致治疗终止发生率增加的1级和2级ILD/非感染性肺炎的发生率较高。应密切监测中度或重度肾功能损害患者（参见注意事项）。
肝功能损害患者
无论天门冬氨酸转移酶（AST）值如何，总胆红素≤1.5倍正常上限（ULN）的患者无需调整剂量。由于数据不足，因此无法确定总胆红素>1.5倍ULN（无论AST值如何）患者是否需要调整剂量；因此，应密切监测这些患者。
使用、处理和处置的特殊说明
为了防止用药错误，使用前应检查西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物为德曲妥珠单抗，而非曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗。
应采用适当的程序制备治疗药物。应采用适当的无菌技术进行以下复溶和稀释程序。
复溶
 复溶后立即进行稀释。
 全剂量可能需要一瓶以上的药物。计算所需的剂量（mg）和本品复溶溶液总体积，以及所需的本品瓶数。
 使用无菌注射器将5 mL无菌注射用水缓慢注入100mg西林瓶中进行复溶，制得最终浓度为20 mg/mL的溶液。
 轻轻旋转西林瓶直至完全溶解。不得振摇。
 如未立即使用，复溶后的本品的西林瓶可在2-8℃冰箱中避光保存不可超过24小时。切勿冷冻。
 复溶制剂不含防腐剂，仅供一次性使用。
稀释
 使用无菌注射器从西林瓶中取出计算出的量。检查复溶溶液是否有颗粒和变色。溶液应清澈无色至浅黄色。如果观察到可见颗粒或溶液混浊或变色，请勿使用。
 将计算过体积的复溶的本品加入到含有100mL 5％葡萄糖溶液的输液袋中进行稀释。不得使用氯化钠溶液。建议使用由聚氯乙烯或聚烯烃（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的输液袋。
 轻轻翻转输液袋以充分混合溶液。请勿振摇。
 包裹输液袋以避光。
 如未立即使用，在室温下最长放置4小时（包括制备和输注）或在2-8℃冰箱中最长放置24小时，请避光保存。切勿冷冻。
 丢弃西林瓶中所有未使用的部分。
给药
 如果已制备的输注液贮藏于冰箱中（2-8℃），那么建议给药前将输注液取出并在避光条件下平衡至室温。
 仅可使用0.20或0.22μm的管内聚醚砜（PES）或聚砜（PS）滤器，静脉输注本品。不得通过静脉推注给药或快速静脉注射方式给药。
 输液袋需要避光保存。
 不得将本品与其他药物混合，或通过同一静脉输液管给予其他药物。
处置
复溶药品不含防腐剂，仅供一次使用。
丢弃药瓶中剩余的未使用部分。
【不良反应】
由于临床试验是在不同患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
目前已经在多种肿瘤类型的临床研究中，对1219名至少接受一剂本品（5.4 mg/kg及以上）的患者进行了汇总分析，评价了该产品的安全性。该汇总人群的中位治疗持续时间为7.7个月（范围：0.7至41.0个月）。最常见的不良反应(≥20％)是恶心（73.7％）、疲乏（58.2％）、食欲减退（43.8％）、呕吐（42.5％）、中性粒细胞减少症（39.0％）、贫血（38.2％）、脱发（36.8％）、便秘（33.1％）、腹泻（33.1％）、血小板减少症（27.3％）、白细胞减少症（26.8％）、转氨酶升高（24.4％）和肌肉骨骼痛（22.5％）。

转移性乳腺癌
DESTINY-Breast03
在DESTINY-Breast03研究中，在至少接受一剂本品5.4 mg/kg治疗的257例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中评价了本品的安全性（参见临床试验）。本品通过静脉输注给药，每3周一次。接受本品治疗的患者的中位治疗持续时间为14个月（范围：0.7至30个月），接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者的中位治疗持续时间为7个月（范围：0.7至25个月）。
在接受本品治疗的患者中，有19％的患者出现严重不良反应。在>1％使用本品治疗的患者中发生的严重不良反应为呕吐、间质性肺疾病、感染性肺炎、发热和尿路感染。0.8％的患者因不良反应死亡，包括COVID-19和猝死（各1例患者）。
14％的患者永久停用本品，其中ILD/非感染性肺炎占8％。在使用本品治疗的患者中，有44％的患者因不良反应中断给药。与中断给药相关的最常见不良反应（>2％）为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染性肺炎、恶心、疲乏和ILD/非感染性肺炎。在使用本品治疗的患者中有21％的患者降低了剂量。与剂量降低相关的最常见不良反应（>2％）为恶心、中性粒细胞减少症和疲乏。
包括实验室检查异常在内的最常见不良反应（≥20％）如下：恶心、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白减少、淋巴细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、疲乏、呕吐、血碱性磷酸酶升高、脱发、低钾血症、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹泻、食欲减退、头痛、呼吸道感染、腹痛、血胆红素升高和口腔黏膜炎。
在中国亚组患者中观察到的安全性特征与总体人群的安全性特征大体相似，未发现新的安全性信号。
表3和表4总结了在DESTINY-Breast03中观察到的常见不良反应和实验室检查异常。

表3：DESTINY-Breast03研究中使用本品治疗的患者发生的常见不良反应（所有等级：≥10％或3-4级：≥2％）
使用NCI CTCAE第5.0版对事件进行分级。
a 包括腹痛、腹部不适、下腹痛和上腹痛。
b 包括口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、口腔溃疡、口腔黏膜糜烂和口腔粘膜发疹。
c 包括：疲乏、乏力、不适和困倦。
d 包括：贫血、血红蛋白减少和红细胞计数降低。
e 该3级事件由研究者报告。根据NCI CTCAE V.5.0，脱发的最高NCI CTCAE等级为2级。
f 包括：背痛、肌痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌痉挛、骨痛、颈痛、胸部肌肉骨骼疼痛和肢体不适。
g 包括：呼吸道感染、下呼吸道和上呼吸道感染、感染性肺炎、流行性感冒、流感样疾病、病毒性上呼吸道感染、支气管炎和呼吸道合胞病毒感染。
h 对于本品，间质性肺疾病包括被判定为ILD的以下事件：非感染性肺炎、间质性肺疾病、机化性肺炎、感染性肺炎和肺部肿块。对于恩美曲妥珠单抗：非感染性肺炎、间质性肺疾病、机化性肺炎和肺栓塞。
i 包括：头痛和偏头痛。
j 包括周围神经病：外周感觉神经病和感觉异常。

本品治疗组在少于10％的患者中报告的其他临床相关不良反应为：
• 呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难（8％）
• 皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒（8％）和皮肤色素沉着过度（6％）[包括：皮肤色素沉着过度、皮肤变色和色素沉着障碍]
• 各类神经系统疾病：味觉倒错（6％）
• 代谢及营养类疾病：脱水（4.3％）
• 眼器官疾病：视物模糊（3.5％）
• 心脏器官疾病：无症状左心室射血分数降低（2.7％）（参见注意事项）
• 各类损伤、中毒及手术并发症：输液相关反应（2.3％）[包括：超敏反应和输液相关反应]
• 血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（0.8％）
 
表4：DESTINY-Breast03患者中的特定实验室检查异常
根据实验室检查值相对于基线恶化的患者人数计算百分比，将具有基线值和治疗后测量值的患者人数作为分母。
根据NCI CTCAE V.5.0进行分级的实验室检查异常的发生率。

DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101
在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101（NCT02564900）中至少接受一剂本品(5.4 mg/kg)的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的234例患者汇总分析中，评价了本品的安全性。本品通过静脉输注给药，每3周一次。中位治疗持续时间为7个月（范围：0.7至31个月）。
在汇总的234例患者中，中位年龄为56岁（范围：28至96岁），74％ <65岁，99.6％为女性，大多数为白人（51％）或亚洲人（42％）。基线时，58％患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0，42％患者的ECOG体能状态评分为1。94％的患者有内脏疾病，31％的患者有骨转移，13％的患者有脑转移。
在接受本品治疗的患者中，有20％的患者出现严重不良反应。在>1％使用本品治疗的患者中发生的严重不良反应为间质性肺疾病、感染性肺炎、呕吐、恶心、蜂窝织炎、低钾血症和肠梗阻。4.3％的患者因不良反应死亡，包括间质性肺疾病（2.6％）、及各有1例患者（0.4％）发生以下事件：急性肝衰竭/急性肾损伤、全身状况恶化、感染性肺炎和出血性休克。
9％的患者永久停用本品，其中ILD占6％。在使用本品治疗的患者中，有33％的患者因不良反应中断给药。与剂量中断相关的最常见不良反应（>2％）为中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、白细胞减少症、上呼吸道感染、疲乏、恶心和ILD。在使用本品治疗的患者中，剂量降低的患者占18％。与剂量降低相关的最常见不良反应（>2％）为疲乏、恶心和中性粒细胞减少症。
包括实验室检查异常在内的最常见不良反应（≥20％）如下：恶心、白细胞计数降低、血红蛋白减少、中性粒细胞计数降低、疲乏、呕吐、脱发、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、便秘、食欲减退、腹泻、低钾血症和咳嗽。
表5和表6总结了在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101中接受本品治疗的患者中观察到的常见不良反应和实验室检查异常。
表5：DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101研究中患者的常见不良反应（所有等级≥10％；或者3或4级≥2％）
使用NCI CTCAE第4.03版对事件进行分级。
a 包括：腹部不适、胃肠痛、腹痛、下腹痛和上腹痛。
b 包括：口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、口腔溃疡、口腔黏膜糜烂和口腔粘膜水疱。1例1级阿弗他溃疡事件未纳入口腔黏膜炎分组术语的总结中（来自DESTINY-Breast01）。
c 包括：疲乏和乏力。
d 该3级事件由研究者报告。根据NCI CTCAE V.4.03，脱发的最高NCI CTCAE等级为2级。
e 包括：皮疹、脓疱疹和斑丘疹。
f 包括：贫血、血红蛋白减少、血细胞比容降低和红细胞计数降低。
g 间质性肺疾病包括被判定为ILD的事件：非感染性肺炎、间质性肺疾病、呼吸衰竭、机化性肺炎、急性呼吸衰竭、肺侵润、淋巴管炎和肺泡炎。
h 所有事件均有致命结局（n=6）。
i 包括：头痛、窦性头痛和偏头痛。
j 包括：流行性感冒、流感样疾病和上呼吸道感染。
k 该4级事件由研究者报告。根据NCI CTCAE V.4.03，干眼的最高NCI CTCAE等级为3级。

本品治疗组在少于10％的患者中报告的其他临床相关不良反应：
• 各类损伤、中毒及手术并发症：输液相关反应（2.6％）
• 血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症（1.7％）

表6：DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101研究中接受本品治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的特定实验室检查异常
根据实验室检查值相对于基线恶化的患者人数计算百分比，将具有基线值和治疗后测量值的患者人数作为分母。
根据NCI CTCAE V.4.03进行分级的实验室检查异常的发生率。

特定不良反应的描述
ILD/非感染性肺炎
在针对多种肿瘤类型的临床研究（n=1219）中，经独立审评中心确定，在接受本品 5.4 mg/kg及以上剂量治疗的患者中，ILD的发生率为14.8％。大多数ILD病例为1级（3.8％）和2级（8.0％）。3级病例的发生率为1.1％，4级病例的发生率为0.1％。5级事件的发生率为1.8％。1例患者既往存在ILD，治疗后恶化导致出现5级ILD。用药至首次ILD发作的中位时间为5.4个月（范围：-0.5至21.0个月）。
在转移性乳腺癌的临床研究显示，接受本品5.4 mg/kg治疗的491例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，经独立评审确定有12.6％的患者发生了ILD。大多数ILD病例为1级（2.9％），2级（7.7％）或3级（0.6％）。1.4％的患者发生了5级事件。用药至首次发生ILD的中位时间为5.5个月（范围：1.1至20.8个月）（参见用法用量和注意事项）。
中性粒细胞减少症
在针对多种肿瘤类型的临床研究（n=1219）中，在接受本品5.4 mg/kg及以上剂量药物治疗的39.0％的患者中报告了中性粒细胞减少症，23.0％的患者发生3级或4级事件。用药至首次发作的中位时间为22天（范围为1天至24.8个月）。2.3％的患者报告了发热性中性粒细胞减少症（参见用法用量和注意事项）。
LVEF降低
在针对多种肿瘤类型的临床研究（n=1219）中，接受本品5.4 mg/kg及以上剂量治疗的2.1％ 的患者中报告了LVEF降低。尚无在开始治疗前已存在LVEF<50％的患者中进行本品的治疗研究（参见用法用量和注意事项）。
免疫原性
与所有治疗性蛋白药物类似，本品可能具有免疫原性。在临床研究中评价的所有剂量中，2.1％（27/1311）的可评价患者在接受本品治疗后出现抗德曲妥珠单抗抗体。本品的中和抗体发生率为0.1％（1/1311）。抗体出现与过敏型反应之间不存在相关性。
【禁忌】
禁用于已知对本品活性物质或任何辅料有超敏反应的患者。
【注意事项】
ILD/非感染性肺炎
在本品的临床试验中已报告ILD和/或非感染性肺炎，已观察到致死病例（参见不良反应）。建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告。应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的体征和症状，及时发现ILD/非感染性肺炎的证据。怀疑发生ILD/非感染性肺炎的患者应进行放射影像学检查，应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。
对于无症状（1级）ILD/非感染性肺炎，考虑皮质类固醇治疗（例如，≥ 0.5 mg/kg/天泼尼松龙或等效药物）。应暂停使用本品直至恢复至0级，并根据表2中的说明恢复用药（参见用法用量）。对于有症状ILD/非感染性肺炎（2级或以上），需立即开始皮质类固醇治疗（例如，≥ 1 mg/kg/天泼尼松龙或等效药物），并持续治疗至少14天，然后逐渐减量（至少4周）。被确诊为有症状的（2级或以上）ILD/非感染性肺炎患者应永久停用本品（参见用法用量）。
有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度肾功能损害患者出现ILD/非感染性肺炎的风险可能升高，应进行密切监测（参见用法用量）。
中性粒细胞减少症
本品临床研究中报告了中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症）病例。应在本品开始给药前和后续每次给药前，及在有临床指征时监测全血细胞计数。根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断或减少本品剂量（参见用法用量）。
LVEF降低
接受抗HER2治疗时观察到LVEF降低。应在开始本品治疗前以及治疗期间定期（按临床指征）评估LVEF。LVEF降低应通过中断治疗进行管理。如果确认LVEF小于40％或相对基线降低大于20％（绝对值），应永久停用本品。发生CHF的患者应永久停药（参见用法用量）。
胚胎-胎儿毒性
妊娠女性使用本品可能会导致胎儿损害。在曲妥珠单抗（一种HER2受体拮抗剂）上市后的使用中，有报道妊娠期间使用导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于在动物中的发现及其作用机制，在对妊娠女性给药时，本品的拓扑异构酶I抑制剂成分(DXd)可导致胚胎-胎儿损害（参见孕妇及哺乳期妇女用药）。
开始本品治疗前，应确认育龄女性的妊娠状态。应当将对胎儿的潜在危害告知患者。建议育龄女性在本品治疗期间和末次给药后的至少7个月内采取有效的避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施（参见孕妇及哺乳期妇女用药）。
中度或重度肝功能损害患者
在中度肝功能损害患者中使用的数据有限，无重度肝功能损害患者使用的相关数据。由于肝脏代谢和胆汁排泄是拓扑异构酶I抑制剂（DXd）的主要消除途径，因此，中度和重度肝功能损害患者应慎用本品（参见用法用量和临床药理）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕措施
育龄女性在本品治疗期间和末次给药后至少7个月内应采取有效的避孕措施。
有育龄女性伴侣的男性患者在本品治疗期间和末次给药后至少4个月内应采取有效的避孕措施。
孕妇
孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用本品的可用数据。然而，上市后已报告过在妊娠期间使用曲妥珠单抗（一种HER2受体拮抗剂）导致羊水过少的病例，表现为致死性肺发育不良、骨骼畸形和新生儿死亡。基于在动物中的发现及其作用机制，在对孕妇给药时，预计本品的拓扑异构酶I抑制剂成分（DXd）可导致胚胎-胎儿伤害。
不建议孕妇输注本品，应在患者妊娠之前告知对胎儿的潜在风险。怀孕妇女必须立即联系她们的医生。如果女性在接受本品治疗期间或最后一剂给药后7个月内发生妊娠，建议密切监测。
哺乳期
尚不清楚本品是否会分泌至母乳中。由于很多药物可分泌至母乳中，且可能会对婴儿造成严重不良反应，女性患者应在开始本品治疗前停止哺乳并可在治疗结束7个月后开始哺乳。
有生育能力的女性
开始本品给药前，应确认育龄女性的妊娠状态。
生育力
尚未对本品进行专门的生育力研究。基于动物毒性研究的结果，本品可能损害男性生殖功能和生育力。
尚不清楚本品或其代谢物是否存在于精液中。在治疗开始之前，应告知男性患者寻求有关精子贮备的咨询。整个治疗期间，以及本品末次给药后至少4个月内，男性患者不得冷冻或捐献精子。
【儿童用药】
尚未确定在儿童和18岁以下青少年中的安全性和有效性。尚无可用数据。
【老年用药】
65岁及以上老年患者无需调整本品剂量。
在接受本品（5.4 mg/kg及以上剂量）治疗的1219例不同肿瘤类型的患者中，65岁及以上的患者占32.7％，75岁及以上的患者占5.7％。临床研究中未观察到不同年龄组之间存在疗效差异。在65岁及以上患者（56.6％）和年轻患者（51.3％）中观察到的 3-4 级不良反应发生率相似。
群体药代动力学分析显示年龄对本品药代动力学的影响无临床意义（参见临床药理）。
【药物相互作用】
本品对其他药品药代动力学的影响
体外研究表明DXd未抑制包括CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A在内的主要CYP450酶。体外研究表明DXd未抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运蛋白（参见临床药理）。
其他药品对本品药代动力学的影响
体外研究表明，DXd是P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。
预期本品与CYP3A抑制剂，MATE2-K、MRP1、P-gp、OATP1B1或BCRP转运蛋白抑制剂类药物不存在有临床意义的相互作用（参见临床药理）。
【药物过量】
无本品药物过量的信息。如果出现药物过量事件，必须密切监测患者的体征或症状，并予以适当的支持治疗。
【临床药理】
药效学
在一项开放性、单臂研究中，51例HER2表达的转移性乳腺癌患者接受本品（6.4 mg/kg，每3周一次）多次给药后，未对QTc间期产生有临床意义的影响。
药代动力学
吸收
本品通过静脉输注给药。尚未进行其他给药途径的研究。
分布
基于群体药代动力学分析，本品和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）的中央室分布容积（Vc）估计值分别为2.71 L和27.0 L。
体外研究表明，人血浆蛋白与DXd的结合率的平均值约为97％。
体外研究表明，DXd的全血和血浆药物浓度比约为0.6。
生物转化
本品在溶酶体酶的作用下发生细胞内裂解，释放DXd。
预期人源化HER2 IgG1单克隆抗体通过与内源性IgG相同的方式经分解代谢途径降解为小分子肽和氨基酸。
人肝脏微粒体体外代谢研究表明DXd主要通过氧化途径被CYP3A4代谢。
消除
基于群体药代动力学分析，转移性HER2阳性乳腺癌患者静脉输注本品后，本品的清除率估计值为0.42 L/天，DXd的清除率为19.4 L/小时。本品的消除半衰期（t1/2）为5.7天，释放的DXd的表观t1/2约为5.6天。在体外，DXd是P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量下观察到本品中等程度的蓄积（与第1周期相比，第3周期约有35％-39％蓄积）。
大鼠经静脉内给予DXd后，主要排泄途径是通过胆汁途径经粪便排泄。DXd是尿液、粪便和胆汁中最多的药物组分。猴单次经静脉内给予本品（6.4 mg/kg）后，释放出的原型药物DXd是尿液和粪便中含量最大的药物组分。未在人体中研究DXd的排泄。
药物相互作用
临床研究
CYP3A抑制剂对DXd的影响：与伊曲康唑（一种强效CYP3A抑制剂）和多剂量本品联合用药后，德曲妥珠单抗和DXd的稳态AUC0-17天分别增加11％和18％。这些变化的影响不具有临床意义。
OATP抑制剂对DXd的影响：与利托那韦（一种OATP1B/CYP3A双重抑制剂）和多剂量本品联合用药后，德曲妥珠单抗和DXd的稳态AUC0-17天分别增加19％和22％。这些变化的影响不具有临床意义。
体外研究
DXd对CYP酶的影响：DXd不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，也不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
DXd对转运体的影响：在临床相关浓度下（稳态Cmax约为0.2 μmol/L），DXd抑制OAT1（IC50值为12.7 μmol/L）、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1（IC50值为14.4 μmol/L）、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP转运体的可能性较低。
其他药物对DXd的影响：DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1和BCRP的底物。
线性/非线性
静脉给药时，在3.2 mg/kg - 8.0 mg/kg剂量范围内（约推荐剂量的0.6-1.5倍），本品和释放的DXd的暴露量与剂量呈正比，存在低至中度的个体间变异性。
特定人群
基于群体药代动力学分析，年龄（20-96岁）、人种、种族、性别和体重对本品或释放的DXd的暴露量均不存在有临床意义的影响。
儿童患者
尚未在儿童或青少年中进行本品的药代动力学研究。
老年人
群体药代动力学分析显示年龄（20-96岁）对本品的药代动力学无影响。
肾功能损害
未进行专门的肾功能损害研究。基于包括轻度（肌酐清除率[CLcr] ≥ 60 且<90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30且<60 mL/min）（依据Cockcroft-Gault估算）肾功能损害患者的群体药代动力学分析，与正常肾功能（CLcr ≥ 90 mL/min）相比，本品或释放的DXd的药代动力学未受到轻度或中度肾功能损害的影响。
肝功能损害
未进行专门的肝功能损害研究。基于群体药代动力学分析，在轻度肝功能损害患者中未观察到德曲妥珠单抗的药代动力学有临床意义的差异，而AST和总胆红素水平越高，拓扑异构酶I抑制剂DXd的清除率越低。这些变化的影响预期不具有临床意义。
遗传药理学
未进行遗传药理学研究。根据药物相互作用临床研究结果，CYP3A和转运蛋白的多态性不会影响本品和DXd的暴露。
【临床试验】
DESTINY Breast03
在DESTINY-Breast03试验中研究了本品的有效性和安全性，该研究是一项多中心、开放性、阳性对照、随机的3期研究。
研究入组了HER2阳性、不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类针对转移性疾病的治疗、或在辅助治疗期间或治疗完成之后6个月内出现疾病复发。存档的乳腺肿瘤样本需为HER2阳性，定义为HER2 IHC 3 或ISH阳性。该研究排除了有需要类固醇治疗ILD/非感染性肺炎疾病史的患者或在筛选时诊断为ILD/非感染性肺炎的患者、未经治疗或有症状的脑转移患者、有临床意义的心脏病病史患者以及既往接受过抗HER2抗体药物偶联物治疗转移性疾病的患者。患者以1:1的比例随机接受本品5.4 mg/kg（N=261）或恩美曲妥珠单抗3.6 mg/kg（N=263）静脉输注，每三周一次给药。根据激素受体状态、帕妥珠单抗既往治疗史和内脏转移疾病史对随机化进行分层。治疗持续至疾病出现进展、患者死亡、撤回同意书或毒性不可耐受。
主要疗效结局终点是盲态独立中心评估（BICR）基于RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。总生存期（OS）是关键次要疗效结局终点。其他次要研究终点包括基于研究者评估的PFS、经确认的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局（PRO）以及住院时间。
治疗组之间的人口统计学特征和基线疾病特征相似。在入组的524名患者中，中位年龄54岁（范围：20至83岁）；女性（99.6％）；亚裔（59.9％）、白人（27.3％）、黑人或非裔美国人（3.6％）；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0（62.8％）或1（36.8％）；激素受体状态（阳性：51.9％）；存在内脏转移（73.3％）；既往经治且稳定的脑转移（21.8％），48.3％的患者既往接受过针对转移性疾病的一线全身治疗。既往未接受过针对转移性疾病治疗的患者百分比为9.5％。
在基于预先设定的245例事件（最终分析计划总事件的73％）的PFS中期分析中，研究结果显示，与恩美曲妥珠单抗相比，本品治疗组患者的PFS（BICR）有显著的统计学意义的改善。在首次分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟。
疗效结果汇总于表7和图1和图2。
表7：DESTINY Breast03中的疗效结果（意向治疗分析集）
CI = 置信区间；NE=不可估计；NR=未达到
†以 6 位小数表示


图1：基于BICR的无进展生存期的Kaplan-Meier图
（意向治疗分析集）



图2：总生存期的Kaplan-Meier图
（意向治疗分析集）



在预先设定的各亚组中均观察到相似的PFS结果，包括既往帕妥珠单抗治疗史、激素受体状态、存在稳定性脑转移和伴随内脏转移疾病。
中国亚组的有效性结果与全球有效性结果一致。
【药理毒理】
药理作用
德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。抗体部分是一种人源化抗HER2 IgG1抗体，通过可裂解的连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd偶联。德曲妥珠单抗与肿瘤细胞上的HER2受体结合后，经过内化进入肿瘤细胞，随后其连接子被肿瘤细胞内的溶酶体酶裂解，并释放具有膜通透性的DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。
毒理研究
遗传毒性
德曲妥珠单抗的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂部分DXd，在Ames试验中结果为阴性；在中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验中结果均为阳性。
生殖毒性
尚未进行德曲妥珠单抗的生育力毒性研究及生殖和发育毒性研究。大鼠6周重复给药毒性试验中，静脉给予德曲妥珠单抗，在20 mg/kg和60 mg/kg剂量下（根据AUC计算，分别约为临床推荐剂量5.4 mg/kg的4倍和9倍）可导致精子细胞滞留；在197 mg/kg剂量下（根据AUC计算，约为临床推荐剂量5.4 mg/kg的19倍）可导致睾丸和附睾重量降低、睾丸生精小管萎缩/变性、附睾精子数量减少。猴3个月重复给药毒性试验中，静脉给予德曲妥珠单抗，在≥30 mg/kg剂量下（根据AUC计算，约为临床推荐剂量5.4 mg/kg的7倍以上）可导致睾丸生精小管第V和第VI段圆形精子细胞数量减少，上述病变在3个月的恢复期末可见恢复。
致癌性
尚未进行德曲妥珠单抗的致癌性研究。
【贮藏】
未开封西林瓶
2-8℃避光保存。
切勿冷冻。
复溶溶液
建议复溶后立即使用。如未立即使用，可将复溶溶液置于冰箱中2-8℃下避光保存，最多放置24小时（从复溶时计起）。
稀释溶液
建议稀释后立即使用。如未立即使用，可将稀释的复溶液置于室温（最多4小时）或冰箱中2-8℃下（最多24小时）避光保存。放置时间从复溶时间开始计算。
【包装】
1瓶/盒。
I型琥珀色玻璃瓶，氟树脂层压的丁基橡胶瓶塞。
【有效期】
24个月
【执行标准】
药品注册标准：JS20230003
【批准文号】
国药准字SJ20230005
【上市许可持有人】
名称：Daiichi Sankyo Europe GmbH
注册地址：Zielstattstrasse 48, 81379 Munich, Germany
【生产企业】
企业名称：Baxter Oncology GmbH
生产地址：Kantstrasse 2, Halle/Westfalen 33790, Germany
【包装厂】
企业名称：Daiichi Sankyo Europe GmbH
生产地址：Luitpoldstrasse 1, Pfaffenhofen 85276, Germany.
【境内联系机构】
名称：第一三共（中国）投资有限公司
地址：中国（上海）自由贸易试验区居里路500号3幢
邮政编码：201203
联系方式：400-656-3228
网 址：http://www.daiichisankyo.com.cn