希罗达(卡培他滨片)0.5g*12片

【警告】
对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药如华法令和苯丙香豆素的患者，应该频繁监测抗凝反应指标，如 INR 或凝血酶原时间，以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间，曾有凝血参数改变和/或出血，包括死亡的报告。 发生时间：在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内，也可能在停止使用卡培他滨后 1个月内观察到。 易感因素：年龄>60，诊断为癌症。

【药品名称】
通用名称: 卡培他滨片
英文名称: Capecitabine Tablets
商品名称: 希罗达/ Xeloda
汉语拼音：Kapeitabing Pian
【成份】
本品主要成份为卡培他滨。
【性状】
0.15g，双凸、长方形、浅桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有150字样；
0.5g，双凸、长方形、桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有500字样；

【适应症】
结肠癌辅助化疗：
卡培他滨适用于 Dukes‘C 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期 （DFS） 不亚于 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案 （5-FU/LV） 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期 （OS） ，但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较 5-FU/LV 改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对 Dukes’C 期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见[临床试验]部分内容）。
结直肠癌：
卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。
乳腺癌联合化疗：
卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。
乳腺癌单药化疗：
卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗 （例如已经接受了累积剂量 400 mg/m2阿霉素或阿霉素同类物） 的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后 6 个月内复发。
胃癌：
卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

【用法用量】
卡培他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次口服 （早晚各 1 次；等于每日总剂量 2500 mg/m2） ，治疗 2 周后停药 1 周，3 周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后 30 分钟内用水吞服。在与多西他赛联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，与之联用的多西他赛推荐剂量为 75 mg/m2，每 3 周 1 次，静脉滴注 1 小时。
根据多西他赛的说明书，在对接受卡培他滨和多西他赛联合化疗的患者使用多西他赛前，应常规应用一些化疗辅助药物。
与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂（剂量为 130 mg/m2，静脉输注 2 小时）后的当天即可开始卡培他滨的治疗，剂量为 1000 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周。有关奥沙利铂用药以及用药前给予预治疗药物的详细信息，参见奥沙利铂的药品说明书。
表 1 和表 2 分别介绍了卡培他滨的起始剂量为 1250 mg/m2或 1000 mg/m2时，标准剂量和降低剂量的计算方法（见剂量调整指南）。
当用于 Dukes‘C 期结肠癌患者的辅助治疗时，推荐治疗时间为 6 个月，即卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治疗 2 周后停药 1 周，以 3 周为一个疗程，共计 8 个疗程 （24 周） 。
剂量调整指南:
在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整，以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应，并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗 （参见[临床试验]部分内容） 。卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量，以后便不应再增加剂量。
当苯妥英和香豆素衍生物类抗凝剂类药物与卡培他滨合用时，可能需要减量 （见[药物相互作用]: 抗凝剂）。
发生不良反应时，卡培他滨的剂量调整方案可参照下表进行处理 （见表 3 和表 4） 。
卡培他滨用作单药化疗时的剂量调整见表 4。
发生 1 级不良反应时，不建议进行剂量调整。若出现 2 级或 3 级不良反应时，应暂停卡培他滨治疗。一旦不良反应消失或严重程度降为 1 级，可以用原剂量卡培他滨或按照上表调整的剂量重新开始治疗。若出现 4 级不良反应，应暂停治疗直至不良反应消失或严重程度降为 1 级后，再以原剂量的 50％ 重新开始治疗。因为毒性反应而漏服的卡培他滨剂量不再补充或恢复；患者改为继续计划疗程。
特殊人群起始剂量的调整: *肝功能损害*：对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量，但应对患者密切监测。目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究。
肾功能损害：对轻度肾功能损害患者 （肌酐清除率 = 51-80 ml/分[Cockroft 和 Gault，计算公式详见下文]） 不建议调整卡培他滨的起始剂量。对中度肾功能损害患者 （基线肌酐清除率 = 30-50 ml/分） ，当用于单药化疗或与多西他赛联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的 75％ （从 1250 mg/m2，每日 2 次减为 950 mg/m2一天 2 次） （见[药代动力学]：特殊人群） 。患者出现 2 级到 4 级不良事件 （见[注意事项]） 后相应的剂量调整建议根据表 3 和表 4 的要求进行。对肾功能中度受损患者起始剂量的调整建议既可应用于卡培他滨单药治疗，也可应用于卡培他滨和多西他赛联合治疗。
老年患者：卡培他滨单药治疗时，不需要对起始剂量进行调整。与年轻患者相比，卡培他滨在老年患者（>60 岁）中的不良反应更为显著。卡培他滨与奥沙利铂联合使用时，老年患者（ ≥ 65 岁）与年轻患者相比出现更多的 3-4 度不良反应以及导致停药的不良反应。医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。
当卡培他滨与多西他赛联合使用时，在 60 岁及以上的患者中可观察到 3 度或 4 度药物相关性不良事件的发生率升高。所以，对于 60 岁及以上接受卡培他滨加多西他赛联合治疗的患者，建议将卡培他滨的起始剂量降低至 75％。
与顺铂联合应用，卡培他滨的推荐剂量是 1000 mg/m2，1 天 2 次，治疗 2 周后停药 1 周。顺铂剂量 80 mg/m2，于每 3 周疗程的第 1 天，静脉滴注，2 小时滴完。首剂卡培他滨于第一天晚间服用，最后一剂于第 15 天早晨服用。
接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗。
与顺铂联合，出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断。如需要进一步关于顺铂的资料请查询顺铂说明书信息。
对于血液毒性剂量调整
如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数 （ANC） 大于 1000 × 106/l，血小板计数大于 100000 × 106/l，可以开始新的 3 周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后。血液毒性剂量调整的详细指导见表 5。
如果治疗期间进行的非计划评估发现剂量限制性毒性，必须中断这一疗程中卡培他滨的给药，在此后的疗程中卡培他滨和顺铂应减量，见表 6。
图片描述
*根据 NCIC 分级标准
非血液毒性时的剂量调整：卡培他滨
卡培他滨剂量调整的建议适用于与卡培他滨有关的毒副作用而不是与顺铂或联合治疗有关的毒副作用。如：神经毒性或耳毒性并不需要减少卡培他滨剂量。如果发生 2、3 或 4 级非血液毒性反应，必须马上中断或停止卡培他滨治疗，见表 3 （也可见第一节，注意事项） 。卡培他滨治疗中断应被算作治疗时间的缺失，缺失的剂量不予补服。应该继续维持原定的治疗方案。如果治疗中计算的肌酐清除率小于 30 ml/min，应停止卡培他滨治疗。表 6 总结了根据肌酐清除率进行的卡培他滨和顺铂剂量调整。
非血液毒性的剂量调整：顺铂
顺铂剂量调整的建议适用于与顺铂治疗有关的毒副作用而不是与卡培他滨或联合给药有关的毒副作用。顺铂剂量调整见顺铂说明书信息。
肾毒性：治疗前肌酐清除率应大于 60 ml/min，同时应在每一疗程前根据 Cockroft-Gault 公式计算出肌酐清除率。第 1 个疗程后，如果肌酐清除率<60 ml/min，水化 24 小时后必须重新计算。
肾功能受损的患者，顺铂剂量的调整必须与顺铂说明书信息中的指导一致。
在应用卡培他滨和顺铂的临床研究中，顾铂剂量调整见表 7。
*如果肌酐清除低于 40 ml/min，可以继续单用卡培他滨治疗，只要肌酐清除率 > 30 ml/min。
恶心或呕吐：对于 3、4 级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至 60 mg/m2。
耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续应用卡培他滨。
神经毒性：出现 2 级 NCI-CTC 神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。
【禁忌】
已知对卡培他滨或其任何成分过敏者禁用。
既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。
同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。
卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见[药物相互作用]。
卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。
联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。
对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。
【警告】
对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药如华法令和苯丙香豆素的患者，应该频繁监测抗凝反应指标，如 INR 或凝血酶原时间，以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间，曾有凝血参数改变和/或出血，包括死亡的报告。
发生时间：在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内，也可能在停止使用卡培他滨后 1 个月内观察到。
易感因素：年龄 > 60，诊断为癌症。
【注意事项】
腹泻：卡培他滨可引起腹泻, 有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护, 若患者开始出现脱水, 应马上补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见[用法用量]）。
脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。当出现 2 级（或以上）脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。
已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。
既往有因二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）引起的 5-氟尿嘧啶相关的罕见、难以预料的严重毒性（例如口腔炎症、腹泻、嗜中性粒细胞减少症和神经毒性）发生。因此无法排除 DPD 水平降低与 5-氟尿嘧啶潜在致死性毒性效应增强之间存在关联的可能。
卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），一种皮肤毒性。转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为 79 天（范围从 11 到 360 天），严重程度为 1 到 3 级。
1 级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适。2 级手足综合征定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适。3 级手足综合征定义为手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。
出现 2 或 3 级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至 1 级。出现 3 级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量（见[用法用量]）。卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素 B6（吡哆醇）改善症状或二级预防，原因是有报道维生素 B6 可能降低顺铂的疗效。
卡培他滨可引起高胆红素血症。如果药物相关的胆红素升高 > 3.0 × ULN 或肝转氨酶（ALT，AST）升高 > 2.5 × ULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至 ≤ 3.0 × ULN 或者肝转氨酶 ≤ 2.5 × ULN，可恢复使用卡培他滨。
一项药物相互作用研究显示，卡培他滨与单剂量华法林联合给药时，S-华法林的平均 AUC 显著增加（ 57％）。研究结果提示该相互作用可能是由于卡培他滨对细胞色素 P450-2C9 同工酶系统的抑制作用。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应密切监测其抗凝反应（INR 或 PT），并相应调整抗凝剂的剂量（见[药物相互作用]）。
应严密监测卡培他滨治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或降低，但无需终止用药（见[用法用量]）。
肾功能损害
卡培他滨应用于肾功能损害患者时须谨慎。同 5-氟尿嘧啶一样，中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]）治疗相关 3 或 4 级不良反应事件的发生率较高。对中度肾功能损害患者（肌酐清除率为 30-50 mL/min[Cockroft 和 Gault]），建议卡培他滨的起始给药剂量减为标准剂量的 75％。这一剂量调整建议既适用于卡培他滨单药治疗，也适用于卡培他滨联合治疗。如患者出规 2-4 级不良事件，应严密监测并立即暂停给药，随后的剂量调整可参考相应的剂量调整表格。
肝功能损害
卡培他滨用于肝功能损害患者时应密切监测。非肝转移引起的肝损伤或严重肝损伤对卡培他滨体内分布的影响尚不明确（见特殊人群的药代动力学和特殊用药指南）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：
未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究。基于卡培他滨的药理毒理性质，可推断出卡培他滨用于妊娠妇女可能引起胎儿损伤。在动物生殖毒性研究中，卡培他滨引起胚胎死亡和畸形。这些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内。卡培他滨可能是一种人类致畸剂。妊娠期间禁止使用卡培他滨（见[药理毒理]）。如果妊娠期间使用卡培他滨，或患者在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在风险。应劝告育龄妇女在接受卡培他滨期间避免怀孕。
哺乳期妇女
目前尚不清楚卡培他滨是否可分泌至人乳中。未开展旨在评估卡培他滨对乳汁分泌的影响或人乳汁中是否含卡培他滨的研究。对哺乳小鼠经口给予单剂卡培他滨后可见乳汁中含大量卡培他滨代谢产物。由于尚不清楚对哺乳婴儿的潜在伤害，因此在卡培他滨治疗期间以及末次给药后 2 周应停止哺乳。
【临床试验】
在晚期和/或转移性结直肠癌患者中通过一个开放随机临床研究探索卡培他滨连续治疗（1331 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 39），卡培他滨间断治疗（2510 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 34）以及卡培他滨联合口服甲酰四氢叶酸（LV）（卡培他滨 1657 mg/m2/天，每日 2 次口服，n = 35；甲酰四氢叶酸 60 mg/天）的疗效和安全性，并以之确定卡培他滨的推荐剂量。卡培他滨加甲酰四氢叶酸对提高缓解率并无明显优势，而不良反应却有所增加。
基于总体安全性和有效性，选择卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次口服，治疗 2 周后停药 1 周的方案用于进一步临床研究。
结肠癌辅助化疗
单药治疗
在 Dukes’C 期结肠癌患者中进行了一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验（X-ACT 研究），研究提供了卡培他滨辅助治疗结肠癌患者的相关数据。
该研究旨在比较卡培他滨与 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5－FU/LV）静脉滴注的无病生存率（DFS）。该研究中，1987 例患者随机接受卡培他滨或 5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗。
卡培他滨用药剂量为 1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程，共计 8 个疗程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸用药剂量分别为 425 mg/m2和 20 mg/m2，在第 1 天至第 5 天静脉滴注，以 4 周为一个疗程，共计 6 个疗程（24 周）。
入组患者需满足以下条件：年龄 18 至 75 岁，组织学证实 Dukes’C 期结肠癌，有至少一个淋巴结阳性，且接受过原发性肿瘤根治术（在随机分组前 8 周内），无肉眼或显微镜下残余肿瘤的证据。
此外，患者之前应未接受过细胞毒性化疗或免疫治疗（类固醇激素治疗除外），且在随机分组时，ECOG 体能评分为 0 或 1(KPS ≥ 70％)，嗜中性粒细胞绝对数（ANC） ≥ 1.5 × 109/L，血小板 ≥ 100 × 109/L，血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN（正常上限），AST/ALT ≤ 2.5 倍 ULN（正常上限），癌胚抗原在正常范围内。表 13 中给出了卡培他滨组和 5－FU/LV 组患者的人口统计学基线数据。两组之间的基线特征均衡良好。
图片描述
所有肾功能正常或轻度受损的患者，按照完整的起始剂量 1250 mg/m2每日两次口服接受治疗。肾功能中度受损（肌酐清除率为 30 至 50 ml/min）患者的起始剂量有所降低（参见[用法用量]部分内容）。
随后，所有患者的用药剂量根据毒性情况按需调整。卡培他滨的剂量调整包括降低剂量、疗程延迟以及暂停治疗（见表 14）。
中位随访时间为 83 个月（6.9 年）。在无病生存率（DFS）方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.88（95％CI:0.77，1.01)。由于风险比的双侧可信区间上限值低于 1.20，故认为卡培他滨的疗效同 5-FU/LV 相比具有非劣效性。
非劣效性界值为 1.20，相当于保留了 75％ 的 5-FU/LV 治疗收益。在总生存期方面，卡培他滨对比 5-FU/LV 的风险比为 0.86（95％CI:0.74，1.01)。5 年总生存率，卡培他滨为 71.4％，5-FU/LV 为 68.4％。
联合治疗
一项针对Ⅲ期(Dukes’C)结肠癌患者的多中心、随机、对照的 3 期临床试验研究了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）作为结肠癌患者的辅助治疗的疗效（NO16968 研究）。该试验中，944 名患者随机分配到卡培他滨联合奥沙利铂治疗组中（卡培他滨：前 2 周每次 1000 mg/m2，每天 2 次，然后 1 周休息调整期；奥沙利铂：每 3 周的第 1 天，130 mg/m2静脉注射超过 2 小时），3 周为一个周期，共 24 周；942 名患者随机分配到 5-FU/亚叶酸(LV)治疗组。在对意向治疗人群(ITT)的无病生存期(DFS)的主要分析中，XELOX 组优于 5-FU/LV 组，HR = 0.80（95％CI：0.69，0.93），p = 0.0045。XELOX 组和 5-FU/LV 组的 3 年 DFS 率分别为 71％ 和 67％。
对次要疗效指标无复发生存率(RFS)的分析也支持此结果，XELOX 组对比 5-FU/LV 组的 HR 为 0.78（95％CI：0.67，0.92），p = 0.0024。在总生存期(OS)方面，XELOX 组也显示出更好的趋势，HR = 0.87（95％CI：0.72，1.05），p = 0.1486，可降低 13％ 的死亡风险。5 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 78％ 和 74％。
提供的疗效数据是基于对总生存期 59 个月的中位观察期和对无病生存期 57 个月的中位观察期。在 7 年的中位随访期间，XELOX 组保持了统计学优势，无病存活率的 HR = 0.80（95％CI：0.69，0.93），p = 0.0038，无复发生存率的 HR = 0.78（95％CI：0.67，0.91），p = 0.0015。7 年生存率，XELOX 组和 5-FU/LV 组分别为 73％ 和 67％。初步分析之后的额外两年随访显示，生存率之间的差异从 3％ 增加到 6％。
转移性结直肠癌
从两项包括了 1207 例患者的开放随机多中心临床研究得到的资料，支持卡培他滨用于转移性结直肠癌患者的一线治疗。这两项临床研究设计完全相同，在不同国家的 120 个中心进行。研究 1 在美国、加拿大、墨西哥和巴西进行；研究 2 在欧洲、以色列、澳大利亚、新西兰和台湾进行。
两个试验总共 603 例患者随机分入卡培他滨治疗组（1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，即 3 周为一个疗程）；604 例患者随机分入 5-FU 和甲酰四氢叶酸（甲酰四氢叶酸 20 mg/m2静脉注射后 5-氟尿嘧啶 425 mg/m2静脉快速注射，第 1 天至第 5 天用药，每 28 天一个疗程）治疗组。
两个试验都对总体生存期、疾病进展时间及缓解率（完全及部分缓解）进行了评估。缓解根据 WHO 的标准定义，并提交给一个独立的审查委员会（IRC）评估。
申办方在未揭盲的情况下根据即定规则对研究者与 IRC 之间评估的差异进行调和。存活时间的评估按非劣效性分析。卡培他滨组和 5-FU/LV 组患者的基线人口统计学特征见表 16。
两项 III 期临床试验的疗效终点见表 17 及表 18。
在研究 1 和研究 2 中，卡培他滨的客观缓解率优于 5-FU/LV。通过检验两个治疗组之间潜在的差异，评估两试验中卡培他滨与 5-FU 的相似性。为了确保卡培他滨具有临床意义上的生存效果，进行了统计分析以确定卡培他滨保留的 5-FU/LV 的生存效果百分数。
对 5-FU/LV 生存效果的估计，来自于一篇荟萃分析，该分析总结了 10 篇文献发表的 5-FU 对比 5-FU/LV 的随机研究（其中 5-FU/LV 与研究 1 和 2 中的对照组相似）。比较两种治疗方案所采用的方法是检查最差病例（95％ 可信区间的上限）在 5-FU/LV 和卡培他滨间的差别，如果 5-FU/LV 的生存效果损失超过 50％ 则排除。
结果证明在研究 2，5-FU/LV 维持的生存效果至少是 61％，在研究 1 至少是 10％。合并分析的结果进一步明确了 5-FU/LV 至少可以维持 50％ 的效果。
应当注意，效果维持的值是基于 5-FU/LV 对卡培他滨差别的上限。这些结果不能排除卡培他滨与 5-FU/LV 真正等价的可能性（见表 17 和表 18 以及图 1）。
转移性结直肠癌一线联合治疗
来自一项国际多中心随机对照 III 期临床研究（NO16966）的数据支持卡培他滨联合奥沙利铂或联合奥沙利铂与贝伐珠单抗（BV）一线治疗转移性结直肠癌。
该试验包含两个部分：初期 2 组试验，患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗；随后的 2 × 2 析因部分，分为四组，即 XELOX 安慰剂，FOLFOX-4 安慰剂，XELOX BV 以及 FOLFOX-4 BV。治疗方案总结列表如下。
在总体比较中，合格患者人群及意向治疗人群的无进展生存期证实了含 XELOX 组相对于含 FOLFOX-4 组的非劣效性（见下表）。结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX4 等效。XELOX＋贝伐珠单抗对比 FOLFOX-4＋贝伐珠单抗是一项预先设定的探索性分析。
在治疗亚组比较中，XELOX＋贝伐珠单抗的无进展生存期与 FOLFOX-4＋贝伐珠单抗相似(HR = 1.01[97.5％CI：0.84，1.22])。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 1.5 年。针对额外的一年随访数据进行的分析结果也列于下表中。
来自一项随机对照 III 期临床研究（CAIRO）的数据支持卡培他滨以起始剂量 1000 mg/m2治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌患者。
疗效参数总缓解率(ORR)、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结果与 5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康的关键研究（FOLFIRI）报告的结果一致。来自一项多中心随机对照 II 期临床试验(AIO KRK 0604)的中期分析数据同样支持卡培他滨以 800 mg/m2治疗 2 周，每 3 周一周期，联合伊立替康和贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌患者。
128 例患者随机接受卡培他滨联合伊立替康(XELIRI)和贝伐珠单抗治疗:卡培他滨(800 mg/m2每天 2 次，治疗 2 周，休息 1 周)，伊立替康(在第一天以 200 mg/m2静脉滴注 30 分钟，每 3 周一次)，贝伐珠单抗(在第一天以 7.5 mg/kg 静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次)；总共 127 例患者随机接受卡培他滨联合奥沙利铂和贝伐珠单抗:卡培他滨(1000 mg/m2每日 2 次，治疗 2 周，休息 1 周)，奥沙利铂(在第一天以 130 mg/m2静脉滴注 2 小时，每 3 周一次)，贝伐珠单抗(在第一天以 7.5 mg/m2静脉滴注 30-90 分钟，每 3 周一次)。
研究人群的平均持续随访周期为 26.6 个月。在第 6 个月时，意向治疗人群的无进展生存率分别为 84％(XELIRI＋贝伐珠单抗)和 76％(XELOX＋贝伐珠单抗)。总缓解率(完全缓解＋部分缓解)分别为 56％(XELIRI＋贝伐珠单抗)和 53％(XELOX＋贝伐珠单抗)。
平均总的生存率为 25.5 个月（XELIRI＋贝伐珠单抗）和 24.4 个月(XELOX＋贝伐珠单抗)。
转移性结直肠癌二线联合治疗
来自一项多中心随机对照 III 期临床研究(NO16967)的数据，支持卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌。
在该试验中，627 位既往接受伊立替康和氟尿嘧啶类一线治疗的转移性结直肠癌患者随机接受 XELOX 或 FOLFOX-4 治疗。XELOX 和 FOLFOX-4 的给药方案（不添加安慰剂或贝伐珠单抗）可参考表 16。
在符合方案人群和意向治疗人群中，证实 XELOX 在无进展生存期方面不劣于 FOLFOX-4(见下表 21)。结果还提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX-4 等效。至进行主要分析时为止，意向治疗人群的中位随访时间为 2.1 年。针对额外的 6 个月随访数据进行的分析结果也列于下表。
一项合并一线治疗（NO16966 研究，初期 2 组部分）和二线治疗（NO16967 研究）的疗效分析结果进一步支持了 XELOX 相对于 FOLFOX-4 的非劣效性：符合方案人群的无进展生存期的风险比为 1.00（95％CI:0.88，1.14），中位无进展生存期分别为 193 天(XELOX，508 例)和 204 天(FOLFOX-4，500 例)。
这些结果提示，在总生存期方面 XELOX 与 FOLFOX4 等效（HR = 1.01，[95％CI:0.87，1.17]），中位总生存期分别为 468 天(XELOX)和 478 天(FOLFOX-4)。
乳腺癌在临床试验中已经对卡培他滨单药以及与多西他赛联合治疗乳腺癌进行了评估。
乳腺癌联合化疗：根据 I 期研究的结果确立了卡培他滨在 III 期临床试验中与多西他赛合用时所使用的剂量。I 期试验中，在 3 周的疗程中使用一定剂量范围的多西他赛与间断使用卡培他滨（治疗 14 天后停药 7 天）的疗法联合。联合剂量方案的选择基于 3 周疗程中使用多西他赛 75 mg/m2联合卡培他滨（1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周）的耐受情况。
多西他赛 100 mg/m23 周疗程，在 III 期研究中作为对照组。在欧洲、北美、南美、亚洲和澳大利亚的 75 个中心进行的一个开放的多中心随机试验对卡培他滨联合多西他赛的疗效进行了评估。
共 511 例转移性乳腺癌患者入组，基本特点为对蒽环类药物耐药或者在含蒽环类药物方案化疗中或化疗后复发，或在含有蒽环类药物方案辅助化疗中或化疗完成后二年内复发。
255 例患者随机分入联合治疗组，以 3 周为一个疗程接受卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，以及多西他赛 75 mg/m2静脉滴注 1 小时。在单药治疗组，256 例患者以 3 周为一个疗程接受多西他赛 100 mg/m2静脉滴注 1 小时。患者的人口统计学特征见表 22。
如表 23 以及图 2 和图 3 所示，卡培他滨联合多西他赛化疗较多西他赛单药化疗显著改善疾病进展时间、总生存期和客观缓解率，并有统计学意义。
乳腺癌单药化疗：在美国和加拿大的 24 个中心进行的一个开放单组试验对卡培他滨单药化疗的抗肿瘤活性进行了评估。共有 162 例 IV 期乳腺癌患者参加试验。主要终点是肿瘤缓解率，缓解的定义为可测量的肿瘤病灶二维垂直方向直径之积的总和减少 ≥ 50％ 并至少维持 1 个月。
给药方案为卡培他滨 1255 mg/m2，每日 2 次，治疗 2 周后停药 1 周，以 3 周为一个疗程。所有患者（n = 162）和具有可测量病灶者（n = 135）的基线人口统计学和临床特征见表 24。耐药定义为治疗期间出现疾病进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物辅助化疗后 6 个月内复发。
对紫杉醇和一种蒽环类药物均耐药患者的肿瘤缓解率见表 25。
对于 43 位双重耐药的亚组患者，中位疾病进展时间是 102 天，中位生存期是 255 天。135 位具有可测量病灶的患者人群缓解率为 18.5％（1 例完全缓解，24 例部分缓解），这些患者较少出现化疗耐药（见表 25），中位疾病进展时间是 90 天，中位生存期是 306 天。
胃癌：
一项针对晚期或转移性胃癌患者的国际多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，探讨了卡培他滨联合顺铂一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性。全球共有 42 个研究中心参与，分别来自中国（包括香港）、巴西、韩国、墨西哥、俄罗斯、阿根廷、秘鲁、马来西亚、哥伦比亚、危地马拉、巴拿马和乌拉圭。入组患者按地区随机分层分为如下四个地区：中国、韩国、俄罗斯和中美/南美地区（C/S）。各个区域分配到研究组和对照组的患者例数比较均衡(见下表 26)。
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本试验共入组 316 例患者，160 位患者随机接受卡培他滨（1000 mg/m2每日 2 次，连续治疗 2 周后，停药 1 周）和顺铂（80 mg/m2，2 小时输完，每 3 周一次）治疗。156 位患者随机接受 5-FU（每天 800 mg/m2，第 1 天至第 5 天连续输注，每 3 周 1 次）和顺铂（80 mg/m2在第 1 天 2 小时输完，每 3 周 1 次）治疗。研究组和对照组的患者基线特征均衡良好(表 27)。
本试验的疗效分析结果显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期和转移性胃癌的疗效不亚于 5-FU/顺铂，并且具有显著统计学意义。无进展生存时间、生存期、疾病进展时间的风险比也显示了卡培他滨/顺铂对比 5-FU/顺铂能够减少 10％－20％ 的疾病进展或死亡风险。具体结果见表 28，图 4 和图 5。
在本试验中，中国入组了 127 例患者，卡培他滨/顺铂组 63 例，5-FU/顺铂组 64 例。疗效分析结果也证实了卡培他滨/顺铂组无疾病进展生存时间(PFS)不亚于 5-FU/顺铂组，有显著统计学意义。卡培他滨/顺铂组与 5-FU/顺铂组相比，总生存期(OS)、疾病进展时间(TTP)均优于 FP 组（表 29，图 6 和图 7）。
胃癌辅助治疗：一项针对 D2 切除术后的 II 期和 III 期胃癌患者的Ⅲ期、空白对照、随机化、开放的国际多中心临床试验（CLASSIC），探讨了卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）在胃癌根治切除术后辅助化疗对比术后单纯观察的有效性和安全性。
主要研究终点是 3 年无病生存期（DFS），次要研究终点是总生存期（OS）。给药方案为每 3 周一个治疗周期；卡培他滨 1000 mg/m2，口服，每日 2 次，第 1-15 天治疗，停药 1 周；奥沙利铂 130 mg/m2，静脉输注，第 1 天；共治疗 8 个周期（24 周）。
此研究在中国大陆、韩国和中国台湾的 35 家中心开展。共 1035 例患者随机分配到 XELOX 组（n = 520，50.2％）和对照组（n = 515，49.8％），其中：中国大陆地区（n = 100，9.7％）、韩国（n = 910，87.9％）和台湾地区（n = 25，2.4％）。各个区域分配到治疗组和对照组的患者例数和患者基线特征见表 30、表 31。
至 3 年主要分析，总体人群中 XELOX 组随访时间中位数是 34.2 个月，对照组为 34.3 个月。ITT 人群，3 年 DFS 率由对照组的 59％ 提高至 XELOX 组的 74％，DFS 风险比（HR）为 0.56（95％CI：0.44，0.72），p<0.0001。主要分析时的 OS 数据相对而言仍不成熟，整体死亡事件率只有 14％。OS 的风险比（HR）为 0.72（95％CI:0.52，1.00），p = 0.0493。
至 5 年最终分析，5 年最终 DFS 率，XELOX 组结果为 68％，对照组 53％；HR 为 0.58（95％CI:0.47-0.72），p<0.0001。最终 OS 的结果显示，5 年生存率 XELOX 组为 78％，对照组为 69％；HR 为 0.66（95％CI:0.51，0.85），p = 0.0015。详见表 32，图 8-11。
本试验的疗效分析结果显示，XELOX 方案辅助治疗的 DFS 与 OS 均一致的显示出相较于对照组的优效性，且同时具有统计学意义和临床意义，可切除胃癌 D2 根治术后使用 XELOX 方案辅助化疗可以提高患者 DFS 与 OS。
本研究中国亚组和意向治疗人群（ITT）3 年和 5 年分析时的有效性结果（DFS，OS）对比见表 33，34。
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从表 33 和表 34 中可看出，中国亚组 DFS，OS 数据与全球试验整体人群结果保持一致。中国亚组 5 年 DFS，OS 数据与 3 年随访结果一致性良好。中国患者治疗获益趋势明显。

【药理毒理】
药理作用
正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸`单磷酸（FdUMP）和 5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。
首先，FdUMP 及叶酸协同因子 N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。
这种结合抑制 2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶^核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。
其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成。

【药代动力学】
卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。
生物活化：
卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种 60KD 的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为 5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将 5’-DFCR 转化为 5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将 5’-DFUR 水解为 5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化^酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。
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在结直肠癌肿瘤及毗邻健康组织的药代动力学：
结直肠癌患者手术前口服 7 天卡培他滨后，结直肠肿瘤相对毗邻组织的 5-FU 浓度的中位比率为 2，9（从 0.9 到 8.0）。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与 5-FU 静滴进行比较。
人体药代动力学：
在大约 200 例恶性肿瘤患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为 500-3500 mg/m2/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物 5’-DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而 5’-DFUR 及 5-FU 药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，第 14 天 5-FU 的 AUC 比第一天高 34％。母体卡培他滨和 5-FU 的消除半衰期均大约为 3/4 小时。5-FU 的最大血药浓度及 AUC 在患者之间的变异性大于 85％。
吸收，分布、代谢和排泄：
卡培他滨大约在口服后 1.5 小时（Tmax）达到血药峰浓度，稍后（2 小时）5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均 Cmax和 AUC0-∝分别降低 60％ 和 35％。食物同时也分别降低 5-FU 的 Cmax，和 AUC0-∝43％ 和 21％。食物还使卡培他滨及 5-FU 的 Tmax延迟 1.5 小时（见[注意事项]和[用法用量]）。
卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于 60％，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约 35％）。
卡培他滨在酶的作用下大量代谢为 5-FU。二氢嘧啶脱氢酶再将卡培他滨代谢产物 5-FU 氢化为毒性低得多的 5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生 5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将 FUPA 裂解-为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。
卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨 95.5％ 出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6％）。从尿中排泄的主要代谢产物是 FBAL，占所用剂量的 57％。约 3％ 的药物以原形从尿中排泄。
在 26 位实体肿瘤患者中进行了一项 I 期临床研究，用以评估卡培他滨对多西他赛药代动力学的影响以及多西他赛对卡培他滨药代动力学的影响。结果显示卡培他滨对多西他赛的药代动力学（Cmax和 AUC）没有影响，而多西他赛对卡培他滨及 5-FU 前体 5’-DFUR 的药代动力学亦无影响。
特殊人群：
两个大型对照研究中入组了 505 例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨 1250 mg/m2一天 2 次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性 202 例，男性 303 例）和种族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者为其他种族）对 5’-DFUR、5-FU 及 FBAL 的药代动力学没有影响。在 27 到 86 岁的范围内，年龄对 5’-DFUR 及 5-FU 的药代动力学无显著影响。而对于 FBAL，年龄增加 20％ 则导致其 AUC 增加 15％（见[注意事项]及[用法用量]）。
肝功能不全：
在 13 例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨 1255 mg/m2后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n = 14）相比，卡培他滨的 AUC0-∝和 Cmax均增加 60％，而 5-FU 的 AUC0-∝。和 Cmax不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见[注意事项]及[用法用量]）。
肾功能不全：
肾功能受到不同程度损害的恶性肿瘤患者口服卡培他滨 1250 mg/m2，每日 2 次后，肾功能中度损害（肌酐清除率 = 30-50 ml/分）和重度损害（肌酐清除率<30 ml/分）的患者在第一天机体 FBAL 含量比肾功能正常（肌酐清除率 > 80 ml/分）的患者高 85％ 和 258％。中度和重度肾功能损害患者的机体 5’-DFUR 含量分别比正常患者高 42％ 和 71％。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约 25％（见[禁忌]，[注意事项]以及[用法用量]）。

【贮藏】
25°C密闭保存，15~30°C之间亦可几首。药品应放于小孩接触不到处。

【包装】
铝塑包装
0.15g：30片/盒，60片/盒
0.5g：12片/盒，60片/盒

【有效期】
36个月

【批准文号】
国药准字H20073024

【生产企业】
上海罗氏制药有限公司