福美加(阿仑膦酸钠维D3片)(70mg/2800IU)*1片

【药品名称】
通用名称：阿仑膦酸钠维D3片
英文名称：Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets
汉语拼音：Alunlinsuanna Wei D3 Pian

【成份】
本品为复方制剂，其组份为阿仑膦酸钠和维生素D3 。阿仑膦酸钠的化学名称为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。 分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O 分子量：325.12 维生素D3的化学名称为：(3β，5Z，7E)-9， 10-开环胆甾-5，7，10(19)-三亚乙基四胺-3-醇 分子式：C27H44O 分子量：384.6

【性状】
本品为白色或类白色异形片。

【功能主治】
本品适用于： 治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折）。 ·治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

【规格】
每片含阿仑膦酸钠70mg（以阿仑膦酸计）和维生素D3 2800IU

【用法用量】
治疗绝经后妇女骨质疏松症
推荐剂量是本品每周一次，每次一片。
治疗男性骨质疏松症以增加骨量
推荐剂量是本品每周一次，每次一片。
本品必须在每天第一次进食，喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服（见注意事项：上消化道不良反应），因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收（见注意事项：上消化道不良反应）。等待时间少于30分钟，或与食物，饮料(非白水)或其它药物一起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。 为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水(175-250ml)送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧，本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良事件的危险（见注意事项上消化道不良反应）。 如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂（见注意事项：矿物质代谢）。对于维生素D缺乏的高风险患者（如年龄大于70岁，哺乳或慢性疾病），除了服用本品可能需要增加维生素D的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，可以考虑检测25-羟维生素D水平。 维生素D的推荐摄入量为400IU-800IU/每天。阿仑膦酸钠维D3 片的目的是每周应用一片能提供相当于每天400IU的维生素D。 对于老年人或轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率35-60ml/分）不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验不推荐在更严重的肾功能不全（肌酐清除率＜35ml/分）患者中应用阿仑膦酸钠维D3 片。
患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同天内服用两次。
目前尚未确定本品的最佳疗程。所有经双磷酸盐治疗的患者，都应对是否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药3至5年后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

【不良反应】
临床试验经验
由于临床试验实施的条件存在广泛差异，一种药物在临床试验中的不良反应发生率很难5另一种药物直接进行比较，因此可能无法反映临床实践中的实际发生率情况。
治疗绝经后女性骨质疏松症
阿仑膦酸钠(FOSAMAX)每日一次
四项临床试验评估了阿仑膦酸钠治疗女性绝经后骨质疏松症的安全性，这四项试验共入组了7453名女性，年龄为44-84岁。研究1和研究2在设计上一致，都是为期3年的双盲安慰剂对照的多中心研究(美国和多国; n=994); 研究3为骨折干预试验(Fracture Intervention Trial,FIT)中为期3年的推体骨折队列(n=2027); 研究4为FT研究中为期4年的临床骨折队列(n-4432)。 整体而言，3620名患者接受了安慰剂治疗，3432名患者接受了阿仑膦酸钠治疗。这些临未试验中还招募了之前已有胃肠道疾病的患者和同时服用非留体抗炎药物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸钙的形式摄入了500mg的元素钙。在研究3和研究4中，每日膳食钙摄入低于1000mg的所有女性都额外补充了每8500mg的钙和250国际单位的维生素D。
在研究1和研究2接 受10mg的阿仑膦酸钠或安慰剂治疗的惠者以及研究3和研究4的所有患者之中，全因死亡率在安慰剂组中为1.8％，在阿仑麟酸钠组中为1.8％。严重不良事件的发生率在安慰剂组中为30.7％，在阿仑腾酸钠组中为30.9％。由于临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰剂组中为9.5％，在阿仑腾酸钠组中为8.9％。表1显示了这些研究中发生于阿仑膦酸钠或安慰剂组的被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物有关且发生率大于或等于1％的不良反应。
罕见皮疹和红斑。
胃肠道不良反应，1名接受阿仑膦酸钠10mg每日一次的患者有消化性贵疡和接受胃切除手术史，且同时在服用阿司匹林。该患者发生吻合口溃疡，并伴有微量的出血，研究者认为这与药物有关。终止网司匹林和阿仑膦酸钠后，患者康复。在研究1和研究2的患者中，49％-54％在基线时有肠胃疾病史，54％-89％在研究过程中服用了非甾体类抗炎药物或阿司匹林(见[注意事项])。
实验室检查结果:在双盲、多中心、对照研究中，服用阿仑膦酸钠的患者中分别有约18％和10％出现了轻微且短暂的无症状血清钙和磷的下降，安慰剂组患者血清钙和磷分别下降了12％和3％。但是，血清钙下降到低于8.0mg/dL (2 0mM)的发生率和血清磷降到低于或等于20mg/dL (0 65mM)的发生率在两个治疗组中相仪。
阿仑膦酸钠(FOSAMAX)每周一次
在为期1年的双盲多中心研究中，研究者将每周服用70mg阿仑膦酸钠与每天服用10mg阿仑膦酸钠进行了比较，评估了前者对治疗绝经后骨质疏松症的安全性。阿仑膦酸钠70mg每周一次与阿仑膦酸钠10mg每日一次的总体 安全性和耐受性特点相似。被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的。并且在任意一治疗组≥ 1％患者中发生的不良反应列于表2。
上市后经验
在阿仑膦酸钠(FOSAMAX)和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于-一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率,也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。
全身反应:过敏反应，包括尊麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状，罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生症状性低钙血症。外周水肿。
周肠道：食管炎、食管糜烂、食管溃疡、 食管狭窄或穿孔及口咽溃疡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症(见[注意事项」及[用法用量]）。
局限性领骨坏死，可能与拔牙和或局部感染愈合延迟有关见[注意事项])。
肌肉骨骼:骨、关节和/或肌肉疼痛,偶见严重和/或致残的情况(B[注意事项;关节肿胀，股骨干低能量骨折和转子下低能量骨折(见[注意事项])。
神经系统:头晕和眩晕。肺部:急性哮喘加重。
皮肤:皮疹(偶伴对光过敏)、搔痒，脱发。严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解症。
特殊感觉:眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。罕见外耳道胆脂瘤(病灶骨坏死)的报道。

【禁忌】
本品禁用于以下情况:
导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能(见 [注意事项]);不能站立或直坐至少30分钟者(见1用法用量]和[注意事项]);低钙血症见[注意事项]);对本品任何成份过敏者。曾经报道过的过敏反应包括尊麻疹和血管性水肿(见[不良反应])。

【注意事项】
阿仑膦酸钠维D3 和其它二膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。在服用阿仑膦酸钠治疗的病中，曾经报道的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂、偶尔出血、罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用本品并就医。在下列患者中、发生严重食管不良事件的风险更大；在服用本品后躺卧、和/或不用一满杯水（175-250ml）送服和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良事件的危险性较大。目此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的（见用法用量）。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。因为本品对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难，食管疾病(包括已知的巴雷特食管)胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史（近1年内）。曾经有上市后报告表明，使用本品会发生胃和十二指肠溃疡、一些很严重、并伴并发症、不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。
矿物质代谢
阿仑膦酸钠
在开始本品治疗前、必须纠正低钙血症（见禁忌）。应对其它可影响矿物质代谢的疾病（如维生素D缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在本品治疗期间应，监测血清钙和低钙血症的症状。推测可能是因为阿仑瞵酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。
维生素D3
不应单独应用本品治疗维生素D缺乏（通常定义为25-羟维生案D水平低于9ng/mL）。维生素D缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素D的补充量（见用法用量）。对于胃肠道吸收不良综合症患者、可能需要补充较高剂量维生素并考虑检测25-羟维生素D水平。
对于与1、25二羟维生素D过度生成相关的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病)补充维生素D3 可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平。
肌肉骨骼疼痛
据上市后经验报告，在使用二膦酸盐(批准用于预防和治疗骨质疏松症)的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌自疼痛（见不良反应）。在这些药物中包括阿仑膦酸钠（FOSAMAX）。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从1天至数月不等。如果出现严重症状、应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它二膦酸盐后一些患者可再次出现症状。在接受二膦酸盐长期治疗(通常超过三年)的少数患者中，经报告了股骨转子下及股骨干近端低能量骨折。一些是非创伤性的应力性骨折（一些报告也称为不全性骨折）。在发生完全性骨折前数周至数月，一些患者发生了受累区域的前驱疼痛，常常伴有应力性骨折的影像学特点。大约三分之一的患者发生双侧性骨折，因此对于已发生过股骨干应力性骨折的患者应该检查对侧股骨。类似临床特征的应力性骨折也发生于未接受二瞵酸盐治疗的患者中。应该对怀疑有应力性骨折的患者进行评怙，包括对已知原因和危险因素评估（维生素D缺乏、吸收障碍、糖皮质激素使用、既往应力性骨折、下肢关节炎或骨折、过度活动或莉量增加、糖尿病、长期酗酒）、并需要接受适当的矫正治疗。对于发生了应力性骨折的患者，在未评怙确定之前。基于个体获益/风险评怙，应慎重考虑中断二膦酸盐治疗。在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的安慰剂对照床床试验中，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组和安慰剂组之间、发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。
颌骨坏死
在服用二膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死(ONJ)，通常与拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）相关、并导致愈合延迟。在报告的与二膦酸盐相关的颌骨坏死中、多数见于接受二膦酸盐静脉洁疗的癌症患者。但是、一些也见于口服二膦酸盐的绝经后骨质疏松症患者。颌骨坏死的已知风险因素包括癌症、伴随治疗（如化疗、放疗和皮质类固醇类药物）、口腔卫生差、伴随疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血障碍、感染、假牙不合)。接受双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之升高。
对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低颌骨坏死的风险。治疗医生和成口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。
在接受双膦酸盐治疗时发生了领骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。应依据个体获益/风险评估,考虑是否终止双膦酸盐的治疗。
非典型转子下骨折和骨于股骨骨折
在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的低能量或低创伤的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上锥形部的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双腾酸盐并无一定的因果关系。
非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。这类骨折可能是双侧的，且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为大腿钝痛，前驱疼痛在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注意到， 患者在骨折时也在接受糖皮质激素(如:强的松）治疗。
有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折、应接受评估。以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该对侧肢体的骨折症状和体征进行评估。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。
肾功能不全
对于肌酐清除率低于35 mL/min的患者，不推荐服用本品。肌酐清除率为35-60ml/min的患者不需要调整剂量。
肝功能不全:
阿仑膦酸钠
因为有证据表明阿仑勝酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整见[药代动力学] )。
维生素D3
维生素D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
妊娠C类:
没有在妊娠女性中进行研究。妊娠期间，只有当证明潜在的治疗益处大于对于母亲和胎儿的潜在风险时才可使用本品。阿仑麟酸的双膦酸盐吸收于骨基质中，并在数年期间从骨质中逐渐释放。吸附于成人骨中的双膦酸盐量以及可以释放入系统循环的量直接与所用双膦酸盐的剂量和持续时间有关。没有有关人类胎儿风险的数据。但是，如果女性患者在使用一段时间双膦酸盐后妊娠，理论上存在胎儿伤害的风险，特别是对骨骼的影响。对于以下不同的因素，例如，停止双膦酸盐治疗到妊娠之间的时间，所使用的双膦酸盐的具体剂量以及给药途径(相对于口服给药而言的静脉内给药)所导致的风险尚未进行研究。
在大鼠中进行的生殖毒性研究表明，当低于临床推荐剂量的一半剂量时，观察到大鼠的着床存活率降低和正常幼仔的体重增加减少。自3倍临床剂量开始，胎鼠骨化不全部位(椎骨(颈椎、胸椎和腰椎)、颅骨和胸骨)从统计学上显著增加。妊娠家兔给予约10倍临床剂量时，未观察到对胎兔有上述相似的影响。

【儿童用药】
本品不适用儿童
一项针对139例患有严重 成骨不全的4~18岁儿童患者所进行的随机、双育、安慰剂对照、为期2年的研究评价了阿仑膦酸钠的有效性和安全性。109例患者随机分为阿仑膦酸钠5mg/天组(体重<40kg)和阿仑膦酸钠10mg/天组(体重≥40kg)，另外30例患者进入安慰剂组。患者的平均基线腰椎骨密度(BMD) Z值为4.5。阿仑膦酸钠组的患者从基线到第24个月的腰椎骨密度Z评分的平均变化为1.3，安慰剂组患者的为0.1。用阿仑膦酸钠治疗未能减少骨折风险。阿仑膦酸钠组在研究的第12个月经影像学确认的发生骨折的患者有16％在第24个月通过影像学检查发现骨折愈合延迟(骨痂重建)或骨折不愈合，而安慰剂组为9％。在阿仑膦酸钠组患者中，第24个月骨组织形态测量学数据显示骨转化降低，骨矿化延迟;但是无矿化缺陷。阿仑膦酸钠组和安慰剂组之间在骨痛缓解方面没有显著的统计学差异。阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用率与在成年人中观察到的相似。

【老年用药】
在骨折干预试验（FIT）中、接受阿仑膦酸钠(FOSAMAX)治疗的患者中，年龄≥65岁的占71％（n=2302），年龄≥75岁的占17％（n=550）。在美国和多国的女性骨质硫松症治疗研究以及男性骨质疏松症治疗研究中（见临床试验），接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的65岁或以上的患者分别为45％和54％。在这些患者和较年轻患者之间所观察到的有效性和安全性总体而言没有差异，但并不能排除某些老年个体更加敏感。老年人对食物中维生素D3的需求增加。

【药物相互作用】
钙补充剂/抗酸药物
同时服用钙补充剂、 抗酸药物或含多价阳离子的口服药物可能会干扰阿仑腾酸钠的吸收。因此，思者服用本品后，必须等待至少半小时后，才可服用其它口服药物。
阿司匹林
在临床研究中，在合并使用阿仑膦酸钠(FOSAMAX) (旧剂量高于10mg)和含阿司匹林药物的患者中，上消化道的不良事件发生率增加。
非留体类抗炎药(NSAIDs)
正在服用非甾体抗炎药的患者可使用阿仑膦酸钠维D3片。在一项为期3年的对照临床研究中(n=2027), 大多数惠者伴随使用非当体抗炎药，服用阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 5或10mg/天的患者中上消化道不良事件与那些服用安慰剂的患者相似。但是，因为非甾体抗炎药的使用与胃肠道刺激有关，因此在伴随使用本品期间必须予以警告。可以干扰维生亲D3吸收的药物
Olestra (油脂代用品)、矿物油、奧利司他及胆酸整合剂(例如，消胆胺、考来替泊)可以干扰维生素D的吸收。此时应考虑补充维生素D3(见[药代动力学] )。
可以增加维生素D3分解代谢的药物
抗惊厥药、甲氰咪胍和噻嗪类药物可以增加维生素D的分解代谢。此时应考虑补充维生素D (见[药代动力学])。

【药物过量】
阿仑膦酸钠分别经口单次给予雌性大鼠和小鼠552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）阿仑膦酸钠后具有明显的致死性。这些值在雄性中稍高、分别为626和1280mg/kg。犬经口给予剂量直至200mg/kg（4000/m2）亦未出现死亡。口服过量可能引起低血钙，低血磷和上胃肠道不良事件，如胃部不适、胃灼热、食道炎、胃炎或溃疡。应给予牛奶或制酸剂以结合阿仑膦酸钠。自于存在对食管刺激的风险，目此应避免引起呕吐，患者应保持充分的直立状态。不宜进行透析治疗。维生素D3 经口单次给予小鼠高剂量维生素D3的激素代谢物骨化三醇（4mg/kg）具有明显的致死性。尽管以高达600000IU的剂量间歇性（每年一次或每年两次）单次给予钙化醇（维生素D2）没有出现有关毒性的报道，但仅有有限的与维生素D3有关的急性毒性信息。维生素D中毒引起的体征和症状包括高血钙症、高钙尿症、厌食、恶心、呕吐、多尿、烦渴、乏力和嗜睡。对怀疑有维生素D中毒的患者应监测血清和尿钙水平。对于严重高血钙患者的标准治疗包括限制食源性钙摄入、大量饮水和全身糖皮质激素治疗。透析治疗并不利于维生素D的消除。

【毒理研究】
作用机制阿仑膦酸钠动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平、阿仑膦酸钠对破骨细胞介导的部位有亲嗜性。正常情况下、破骨细胞粘附于骨表面但缺乏皱褶，而皱褶的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射或行动的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示、破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠之上，后者与基质结合后不再具有药理活性。因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)而且在这些重建部位、骨形成超过骨吸收、从而使骨量逐渐增加。维生素D3 维生素D3是皮肤在紫外线的作用下由7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素D3前体。然后非酶同分异构化而生成维生素D3。在缺乏充足阳光照射下，维生素D3主要来自饮食中的营养成份。皮肤和饮食中的维生素D3(吸收入乳糜微粒)在肝脏转换为25-羟基维生素D3，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的1，25二羟基维生素D3(骨化三醇)。1、25二羟基维生素D3的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙，肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要维生素D3。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素D不足。维生素D不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时、维生素D缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌自乏力、骨软化、进一步增加骨质疏松症患者跌倒和骨折的风险。 动物毒理急性毒性阿仑膦酸钠对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的LD50值分别为552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相当于人类口服剂量*27600和48300mg）。对雄性鼠、这些值要略高-些、分别为626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服剂量达200mg/kg。（400mg/m2）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量*10000mg）。 *以患者的体重为50公斤计维生素D3 给予小鼠单次口服大剂量维生素D3代谢产物--骨化三醇(4mg/kg)治疗，会引起明显的致死性。慢性毒性阿仑膦酸钠对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量毒性研究发现，阿仑瞵酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保目了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑瞵酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是自于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过2.5mg/kg/天时。维生素D3 一项为期26周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素D3对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂量≥5000IU/kg/天。致癌作用阿仑膦酸钠口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天3.75mg/kg观察105周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠10mg/kg/天观察92周均未发现有致癌作用。维生素D3 维生素D3的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。致突变作用阿仑膦酸钠无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样、体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑磷酸钠每天25mg/kg(75mg/m2)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于5mM时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。维生素D3 在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中，以及在小鼠的体内微核研究中，骨化三醇-维生素D3的代谢产物，未发现具有基因毒性。繁殖阿仑膦酸钠口服给予大鼠阿仑瞵酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难，这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg的剂量没有任何影响。维生素D3 餐前给予大剂量(150000到200000IU/kg/天)麦角骨化醇(维生素D2)引起发情周期改变，并抑制大鼠妊娠。维生素D3对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。生长发育阿仑膦酸钠有关生长发育的毒性研究中、给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和给予兔子每天35mg/kg均未发现有不良影响。维生素D3 维生素D3的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量(隔日≥10000IU)维生素D2，与对照组相比，胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素D2(40000IU/天)，可起新生小鼠死亡、生体重下降、产后长骨发育不良。

【药代动力学】
吸收阿仑膦酸钠以静脉剂量(IV)作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5-70mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64％在男性为0.6％，两者相似。阿仑膦酸钠维D3片(70mg/2800IU)片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑瞵酸钠70mg片剂中的具有生物等效性。在49例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响，当10mg阿仑膦酸钠于进食标准早餐前0.5或1小时给予时，与进食前2小时给药相比，生物利用度减少(大约40％)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中至少于进食早餐前30分钟给予阿仑膦酸钠都是有效的。不管阿仑膦酸钠于进食标准早餐的同时给予或进食2小时后给予，其生物利用度均可以忽略不计。伴随使用阿仑膦酸钠和咖啡或橙汁均减少生物利用度大约60％。维生素D3 空腹、在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维D3片，维生素D3的血清-浓度-时间曲线下的基线校正平均面积(AUC0-120hrs)为120.7ng-hr/ml。维生素D3的基线校正平均最大血清浓度(Cmax)为4.0ng/mL，基线校正平均达峰时间(Tmax)为10.6小时。阿仑膦酸钠维D3片中的2800IU维生素D3的生物利用度与单用2800IU维生素D3相似。分布阿仑膦酸钠临床前研究(雄性大鼠)表明、静脉给予大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于5ng/ml)。其血浆蛋自结合率约为78％。维生素D3 药物吸收后，维生素D3作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素D3快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式--25-羟基维生素D3，少部分以维生素D3的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素D3与维生素D结合蛋白相结合。代谢阿仑膦酸钠还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。维生素D3 维生素D3在肝脏快速羟化代谢为25-羟基维生素D3，然后在肾脏代谢为1，25二羟基维生素、后者是维生素D3生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素D3在排泄前被糖脂化。清除阿仑膦酸钠一次性静脉给予14C标记的阿仑膦酸钠发现，约50％的放射活性在72小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予10mg阿仑瞵酸钠后测定其肾清除率为71ml/min(64、78、90％Cl[可信区间])系统清除率不超过200ml/min。静脉给药后6小时内其血浆浓度下降95％以上。其在人体内的终末半衰期估计大于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，怙计用阿仑膦酸钠(FOSAMAX)(10mg/天)口服治疗10年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的25％。维生素D3 给予健康个体放射活性的维生素D3、48时后尿液放射活性的平均清除率是2.4％，而4天后粪便放射活性的平均清除率是4.9％。两种情况下、清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维生素D3片后血清维生素D3的平均半衰期大约为2小时。特殊人群儿童：阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似；但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维D3片适用于儿童。性别：阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。老年人阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。对阿仑瞵酸钠无需进行剂量调整(见[用法用量]) 老年人对食源中维生素D3的需求量增加。种族：对由于种族差异所致药代动力学差异未进行研究。肾功能不全：阿仑膦酸钠临床前研究表明肾功能衰竭大鼠的血浆、肾、脾和胫骨中的药物浓度增加。在健康对照中、未在骨中沉积的药物被快速排泄入尿中。年轻雄性大鼠静脉自给药3周后，累积剂量达35mg/kg亦未发现骨摄取达饱和的迹象。尽管没有可供使用的临床信息，但很可能如同动物体内一样，在肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸盐将减少。由此预计阿仑膦酸盐在肾功能低下患者骨中的蓄积可能会稍高。对轻到中度肾功能不全(肌酐清除率为35-60ml/min)患者无需进行剂量调整，由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，因此不推荐阿仑膦酸钠片用于更加严重的肾功能不全患者(肌酐清除率＜35ml/min) 维生素D3 肾功能不全患者产生活性1、25-二羟维生素D3代谢物的能力降低。肝功能不全：阿仑瞵酸钠目为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。维生素D3 维生素D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能够被充分地吸收。病人特征临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉结药35mg/kg没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样。阿仑瞵酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加（见用法用量）。

【贮藏】
遮光，密封，25℃以下干燥处保存

【包装】
铝塑板、1片/盒、4片/盒。

【有效期】
18个月

【执行标准】
JX20060213

【批准文号】
国药准字J20140022
进口药品注册证号H20130840

【生产企业】
企业名称：Merck Sharp&Dohme td.
进口药品分包装企业名称：杭州默沙东制药有限公司

【核准日期】
2009年03月15日

【修改日期】
2018年08月30日