思力华能倍乐(噻托溴铵喷雾剂)2.5微克*60揿

【药品名称】
商品名称：思力华能倍乐
通用名称：噻托溴铵喷雾剂
英文名称：Tiotropium Bromide Spray

【规格】
每揿含噻托溴铵2.5μg

【性状】
本品为无色澄清液体

【成份】
本品主要成份为噻托溴铵，非活性成分为乳糖。

【适应症】
用于治疗支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难。尤其适用于需要长期服用肾上腺素β2受体激动药的患者和夜间发作型的哮喘患者。

【用法用量】
本品只能吸入使用。装有噻托溴铵的药瓶只能插入Respimat吸入装置并通过Respimat吸入装置吸入使用（参见使用说明）。
一个药用剂量包含2揿。
成人的推荐剂量是通过Respimat吸入装置每天相同时间吸入一次，每次吸入2揿（参见使用说明）。
不应超过推荐剂量使用本品。
特殊人群：
老年患者可以按推荐剂量使用本品。
伴有肾功能不全患者可以按推荐剂量使用。然而，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，对于中到重度肾功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分钟），应对噻托溴铵的应用予以密切监控（参见[注意事项]）。
伴有肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵（参见[药代动力学]）。
COPD通常不发生于儿童。有关儿科患者使用本品的安全性与有效性尚无定论。

【禁忌】
1.禁用于对噻托溴铵或本品所含有其它成分如乳糖过敏者。 2.禁用于对阿托品或阿托品衍生物过敏者。

【注意事项】
1.18岁以下患者不推荐使用本品。
2.窄角型青光眼、前列腺增生、膀胱颈梗阻者及妊娠、哺乳期妇女慎用。
3.本品作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不能用作支气管痉挛急性发作的抢救治疗药物使用。
4.中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者,使用本品时应监控。
5.吸入本品后可能发生过敏反应。
6.长期应用本品可引起龋齿。
7.须注意避免将本品弄入眼内，否则可引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状；如果出现窄角型青光眼的征象，应立即停止使用。

【不良反应】
1.概述在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中，最经常发生的不良反应为口干。大约14％的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。
2.下表所列的是该种不良反应的报告率，这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验（根据WHO器官系统分级）不良反应 频率 全身过敏反应： 少见（即＞0.1％，＜1％） 胃肠道系统失常：口干 非常常见（即＞10％）便秘 常见（即＞1％，＜10％） 心率和节律失常：心动过速 少见（即＞0.1％，＜1％）心悸 少见（即＞0.1％，＜1％） 抵抗力系统失常：念珠菌感染 常见（即＞1％，＜10％） 呼吸系统失常：鼻窦炎 常见（即＞1％，＜10％）咽炎 常见（即＞1％，＜10％） 泌尿系统失常：排尿困难 少见（即＞0.1％，＜1％）尿潴留 少见（即＞0.1％，＜1％）所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生频率超过1％至2％。上市后经验:已收到关于恶心、声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。
3.关于个别严重和/或经常发生的不良反应 COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。总的来说，口干发生在治疗后的第3至第5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中，因口干不良反应而终止试验的有3名患者（占总治疗患者数的0.3％）。在用药1年的临床试验中，个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。应用噻托溴铵后有个别病例发生室性心动过速和房颤，通常见于易感病人。和所有吸入治疗一样，噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。自发性不良反应报告的过敏反应包括血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。
4.不良反应的药理学分类有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的，因此易受抗胆碱能制剂的影响。全身性抗胆碱能作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴铵患者可能发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

【药物相互作用】
1.青年健康自愿者吸入本品后，绝对生物利用度为19.5％,食物不影响其吸收。在稳态时，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者吸入本品18 mcg，5 min血药浓度达峰值（17~19 pg/ml），其后以多室模型的方式迅速下降，稳态时的血药谷浓度为3~4pg/ml。本品血浆蛋白结合率达72％，分布容积为32L/kg。本品不能通过血脑屏障。
2.本品消除半衰期在吸入很5~6 d，14％的剂量经尿排出，其余经粪便排泄。本品肾脏消除率大于肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每天吸入，2~3周很达到药动学稳态，其后无进一步的药物累积。

【儿童用药】
尚未明确。

【老年患者用药】
尚未明确。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚未明确。

【药理毒理】
1.药理作用噻托溴铵为长效的抗胆碱能药物，它对五种胆碱受体（M1-M5）具有相似的亲和性。 2.通过和平滑肌上的M3受体结合产生对支气管平滑肌的扩张作用。这种作用具有竞争性和可逆性。 3.体内、体外研究显示本品具有剂量依赖性的、可持续24h的抑制乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩作用。 4.本品对支气管的扩张作用具有突出的定位选择性。 5.毒理研究生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍），对生育力未见影响。 6.大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用；兔吸入剂量达0.4mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088mg/kg/d（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4和80倍），未见这种作用。 7.遗传毒性：本品细菌基因突变试验、V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。致癌性：大鼠吸入本品剂量达0.059mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品剂量达0.145mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品剂量达0.002mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床日推荐剂量的0.5倍）101周，未观察到致癌作用。

【药物过量】
口干/咽喉干燥和鼻粘膜干燥的发生率呈现出剂量依赖性（每天10-40微克）的特点，此外，当健康受试者吸入多达40微克噻托溴铵溶液，用药14天内除了唾液量自第7天以后明显减少以外，未见其他与本药相关的不良反应

【药代动力学】
噻托溴铵是略溶于水的非手性四价铵化合物，能够以溶液形式通过吸乳器给药，吸入药量大大约40％分布于靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的高剂量得来的。
吸收：
给年轻的健康志愿者吸入药液后，尿液分析显示约33％大吸入药量进入体循环。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2～3％。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。
分布：该药与血浆蛋白结合率达72％，分布容积为32L/kg。在稳态时。COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3～4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵完全不能通过血脑屏障。
生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74％的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。
在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物（小于静注剂量的20％）经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP 2D6（和3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22％。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74％）。
吸入药液后，20.1％ - 29.4％的药量经尿液排出，其余主要是在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者长期每日一次碾入噻托溴铵后，第7天可达药代动力学稳态，此后没有药物蓄积。
线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。
老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降（年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min；年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min）。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14％（年轻健康志愿者）下降至约7％（COPD患者），然而，与患者个体之间和个体内变异性（干粉吸入后AUC0-4h增加了43％）相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。
肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全（CLCR 50-80ml/min），可使噻托溴铵血药浓度轻度增加（静注后AUC0-4h 增加39％）。在中重度肾功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min）。静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍（AUC0-4h 增加82％），干粉吸入后的血药浓度亦增加。
肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为74％），少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

【贮藏】
密封，置阴凉处。

【包装】
每盒含一个能倍乐吸入器和一个药瓶，每瓶60揿（30个药用剂量）。

【有效期】
36个月

【执行标准】
进口药品注册标准JX20110005

【批准文号】
进口药品注册证号H20160227
国药准字J20170023

【批准文号】
国药准字J20170023

【生产企业】
企业名称：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
生产地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany
分包装企业名称：上海勃林格殷格翰药业有限公司
分包装企业地址：上海市浦东新区张江高科技园区龙东大道1010号